Een open-label fase IIb-onderzoek met één behandelgroep naar F901318 voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties als gevolg van Lomentospora prolificans, Scedosporium spp., Aspergillus spp. en andere resistente schimmels bij patiënten zonder geschikte alternatieve behandelingsopties.

1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten van ten minste 18 jaar, of mannelijke en
vrouwelijke patienten van 16 jaar of 17 jaar en die tenmiste 40 kg wegen, die
volledig geïnformeerd zijn en die vrijwillig hun schriftelijke geïnformeerde
toestemming hebben gegeven, of van wie de wettelijk gemachtigde
vertegenwoordiger(s) volledig op de hoogte is (zijn) gesteld en die vrijwillig
hun schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven, indien van
toepassing, OF: Patiënten die niet in staat zijn om te schrijven en/of te
lezen, maar die de mondelinge informatie die wordt gegeven door de onderzoeker
(of aangewezen vertegenwoordiger) volledig begrijpen en die mondelinge
geïnformeerde toestemming hebben gegeven, schriftelijk bevestigd door een
onafhankelijk persoon (getuige) en in overeenstemming met de lokale
regelgeving., 2. In staat en bereid zijn om te voldoen aan het protocol., 3.
Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven en mogen geen risico lopen
zwanger te raken op grond van een van de volgende criteria:, a. postmenopauzaal
gedurende ten minste 1 jaar;, b. post-hysterectomie en/of post-bilaterale
ovariëctomie;, c. in staat zijn kinderen te krijgen, met een negatieve
urinezwangerschapstest of serum humaan choriongonadotrofine zwangerschapstest
bij het screeningsbezoek en moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode
gebruiken gedurende het onderzoek:
i) Gevestigd gebruik van orale, geïnjecteerde, transdermale, intravaginale of
geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden die zijn geassocieerd met remming
van ovulatie
ii) Plaatsing van een intra-uterine-inrichting of intra-uteriene hormoonafgifte
systeem
iii) Mannelijke sterilisatie (met de juiste post-vasectomie
documentatie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat
iv) Bilaterale eileidersafsluiting
v) Seksuele onthouding (betrouwbare seksuele onthouding is acceptabel maar
periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptoomtherapie of post
ovulatiemethoden] en terugtrekking zijn niet acceptabel), 4. Mannelijke
patiënten met vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen, moeten zich
ofwel volledig onthouden van geslachtsgemeenschap ofwel een zeer effectieve
anticonceptiemethode gebruiken tijdens de gehele deelname aan het onderzoek en
ermee instemmen het gebruik ervan voort te zetten gedurende 30 dagen na het
stoppen met het onderzoeksmiddel., 5. Patiënten met een van deze 4 vormen van
invasieve schimmelinfectie bevestigd door kweek of andere diagnostiek (zoals
overeengekomen met de medische monitor (MM)):, a) Lomentospora (Scedosporium)
prolificans (LoPro),, b) Scedosporium spp.,, c) Aspergillus spp.,, d) Andere
voor F901318-vatbare schimmels (zoals beschreven in de onderzoekersbrochure of
op basis van door de MM verstrekte informatie, waarvoor in beide gevallen
goedkeuring van de MM is vereist),, OF, e) waarschijnlijke LRTD IA op basis van
EORTC/MSG-criteria (bijlage 2), maar niet in overeenstemming met de criteria
voor met kweek aantoonbare invasieve schimmelinfecties.
*Zie de voetnoot van het protocol voor meer informatie over inclusiecriterium
6. 6. Patiënten hebben ook beperkte alternatieve behandelingsopties op basis
van het voldoen aan een of meer van de volgende criteria:, a) Bekende of
voorspelde resistentie van het infecterende isolaat tegen alle middelen die op
de markt zijn. LoPro voldoet automatisch aan dit criterium - andere schimmels
komen mogelijk in aanmerking na overleg met de MM,, b) Falen van de beschikbare
therapie. Niet verbeteren op klinische of radiologische gronden ondanks >= 7
dagen standaard antimycoticum-behandeling EN alternatieve goedgekeurde middelen
worden verwacht niet effectief te zijn of zijn gecontra-indiceerd,, c)
Intolerantie voor beschikbare therapie. De huidige therapie kan niet worden
voortgezet als gevolg van met de therapie verband houdende bijwerkingen (bijv.
toename van serumcreatinine boven de bovengrens van normaal met een
amfotericine, aanhoudende visuele stoornissen met voriconazol, allergische
reacties met een willekeurige stof of andere erkende met geneesmiddelen verband
houdende bijwerkingen) EN alternatieve goedgekeurde middelen zullen naar
verwachting ofwel niet effectief zijn, ofwel gecontra-indiceerd zijn, d)
Onvermogen om geneesmiddeleninteracties (DDI, drug-drug-interaction) te
controleren. Onvermogen om de huidige therapie voort te zetten als gevolg van
DDI's die niet kunnen worden gecontroleerd EN alternatieve goedgekeurde
middelen worden verwacht niet effectief te zijn of zijn gecontra-indiceerd,, e)
Onvermogen om therapeutische geneesmiddelenniveaus te produceren. Onvermogen om
therapeutische bloedwaarden met huidige therapie te produceren of te handhaven
EN alternatieve goedgekeurde middelen worden verwacht niet effectief te zijn of
zijn gecontra-indiceerd,, f) Een optie met alleen IV (bijv. een amfotericine)
heeft een klinische respons opgeleverd EN het is gebruikelijk om over te
schakelen op een orale azolverbinding voor de voltooiing van de behandeling EN
ten minste een van de volgende zaken is waar:, i) De azolresistentie is
gebaseerd op gevoeligheidstests van het infecterende isolaat,, ii) De
azolresistentie wordt voorspeld door PCR of een soortgelijk moleculair
diagnostiseringshulpmiddel,, iii) Het vermoeden van azolresistentie is
gebaseerd op epidemiologische of klinische gronden (bijv. de ontwikkeling van
aspergillosis terwijl een schimmel-actieve profylactische azolverbinding wordt
toegediend; voorgeschiedenis van het niet reageren op een schimmel-actieve azol
in een vroeg stadium van het therapeutische traject),, iv) Een azol zou een
aanvaardbare therapie zijn, maar het is bekend of te verwachten dat er
onbehandelbare DDI's zullen optreden., g) Een ander inclusiecriterium dat door
de MM is goedgekeurd. Patiënt voldoet aan geen van de criteria a) tot f), maar
behandeling met F901318 wordt door de onderzoeker geschikt geacht. Inclusie van
patiënten op basis van deze categorie moet overeengekomen worden met de MM en
de redenen moeten worden vastgelegd.
Insluitingscriteria voor de uitgebreide behandelingsfase
1. De patiënt heeft 84 tot 90 dagen behandeling met F901318 in de
hoofdonderzoekfase achter de rug.
2. Naar de mening van de onderzoeker heeft de patiënt het potentieel om te
blijven profiteren van een uitgebreide behandeling met F901318. De onderzoeker
moet ET met de MM bespreken en de MM moet ET voor elke patiënt goedkeuren.
3.Er is geen andere alternatieve behandelingsoptie beschikbaar.
4. De patiënt is bereid geïnformeerde toestemming te geven voor ET.
5. De patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan de maandelijkse bezoeken
aan de kliniek voor beoordelingen.

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven., 2. Bekende voorgeschiedenis
van allergie, overgevoeligheid of een andere ernstige reactie op een van de
bestanddelen van het onderzoeksmiddel., 3. Patiënten met chronische
aspergillosis, aspergilloma of allergische bronchopulmonale aspergillose., 4.
Vermoede zygomycose (mucormycose). Bewijs voor de aanwezigheid van F901318
niet-vatbare vezelschimmels zoals Mucorales moet dringend worden opgevolgd.
Toegenomen waakzaamheid voor mogelijke zygomycose is nodig voor vermoede IA met
negatieve GM bij baseline., 5. Microbiologische bevindingen (bijv.
virologische) of andere mogelijke aandoeningen die tijdelijk gerelateerd zijn
en wijzen op een andere etiologie voor de klinische verschijnselen., 6.
Hiv-besmetting, maar momenteel niet behandeld met antiretrovirale middelen., In
gevallen waarin de HIV - infectie voor het eerst gelijktijdig met de diagnose
invasieve schimmelinfectie wordt gesteld, als antiretrovirale therapie wordt
gestart op de
tijdstip van insluiting, dan komen dergelijke patiënten in aanmerking voor
insluiting., 7. Elke bekende of vermoede aandoening van de patiënt die de
naleving van de protocolvereisten in gevaar kan brengen of de nauwkeurige
meting van de werkzaamheid kan belemmeren (bijv. neutropenie die naar
verwachting niet zal verdwijnen, patiënten met ongecontroleerde maligniteit die
ongevoelig voor behandeling zijn en alleen palliatieve therapie krijgen)., 8.
Patiënten met een gelijktijdige medische aandoening die naar de mening van de
onderzoeker een onaanvaardbaar extra risico voor de patiënt kan zijn indien
hij/zij aan het onderzoek deelneemt., 9. Patiënten die eerder zijn ingesloten
in een onderzoek met F901318., 10. Behandeling met een experimenteel
geneesmiddel in een klinisch onderzoek binnen de 30 dagen vóór de eerste
toediening van het onderzoeksmiddel, met uitzondering van ongeblindeerde
protocollen (bijv. open-label oncologische behandelvariaties of biologische
onderzoeken). Voorafgaand aan het insluiten van patiënten die deelnemen aan
andere open-label onderzoeken is het de verantwoordelijkheid van het
onderzoekscentrum om ervoor te zorgen dat de onderzoekscriteria voor dat
onderzoek insluiting in dit onderzoek mogelijk maken., 11. Patiënten die een
behandeling ondergaan die beperkt is tot ondersteunende zorg vanwege een
voorspelde korte overlevingstijd., 12. Patiënten met een verlenging van QTcF
>=500 msec bij baseline of met een hoog risico op QT/QTc-verlenging, bijv. a)
Een familiegeschiedenis van lange QT-syndroom., b) Andere bekende
pro-aritmische aandoeningen., c) Risicofactoren voor Torsade de Pointes (bijv.
niet-gecompenseerd hartfalen, niet te corrigeren abnormaal kalium- of
magnesiumgehalte in het plasma, een onstabiele hartaandoening in de laatste 30
dagen)., 13. Bewijs van leverfunctiestoornissen bij een van de volgende
abnormale laboratoriumparameters bij screening:, a) Totaal bilirubine >=2 x ULN,
b) Alaninetransaminase of aspartaattransaminase >=3 x ULN, c) Patiënten met
bekende cirrose of chronisch leverfalen, 14. Niet-toegestane comedicatie.
Gelijktijdige toediening van remmers van humane DHODF (teriflunomide and
leflunomide) is niet toegestaan. Er is momenteel geen andere absoluut verboden
comedicatie, maar er is medicatie met potentieel significante DDIs en het
monitoren van potentiële interacties moet worden overwogen voor inclusie in de
studie (Sectie 5.9.1)., 15. Aanvullende exclusiecriteria vereist voor locale
regelgevende of juridische orde.
- Gevangenen of personen die niet wettelijk geïnstitutionaliseerd zijn.
- Patiënten die niet geschikt zijn voor deelname, ongeacht de reden, zoals
beoordeeld door de onderzoeker, inclusief medische of klinische condities, of
patiënten met een potentieel risico om niet te voldoen aan de
onderzoeksprocedures.
- Patiënten die afhankelijk zijn van de Sponsor of onderzoeker of die om welke
reden dan ook als kwetsbaar worden beschouwd.
- Patiënten die werknemer zijn van de onderzoekslocatie of andere personen die
direct betrokken zijn bij het uitvoeren van de studie, of directe familieleden
van dergelijke personen.
- Elke specifieke situatie tijdens implementatie of uitvoering van e studie die
ethische overweging zou kunnen oproepen.
Uitsluitingscriteria voor de uitgebreide behandelingsfase
1. Patiënten die niet geschikt zijn voor deelname aan de ET-fase, om welke
reden dan ook, naar het oordeel van de onderzoeker, met inbegrip van medische
of klinische aandoeningen, of patiënten die het risico lopen dat zij zich niet
aan de studieprocedures houden.
Patiënten die niet bereid of in staat zijn om de anticonceptiemethoden zoals
beschreven voor de hoofdonderzoekfase voort te zetten.