Neo-adjuvante immunotherapie met nivolumab of nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten met cutaan plaveiselcelcarcinoom in een gevorderd stadium voorafgaand aan standaardbehandeling van een operatie met eventuele na-bestraling; de MATISSE trial

Cutaan plaveiselcelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van huidkanker na het
basaalcelcarcinoom. De incidentie in Nederland stijgt en omvat op dit moment
15.000 patiënten per jaar. De meest patiënten presenteren zich met
gecontroleerde lokale ziekte, ongeveer 4% ontwikkelt metastasen. 87% van de
metastasen zijn gelokaliseerd in de lymfeklieren. In het geval van
lymfekliermetastasen in de prognose slecht met een 3-jaars overleving van
29-46%. De standaardbehandeling bij patiënten met een cutaan
plaveiselcelcarcinoom in een gevorderd stadium is een operatie met eventueel
radiotherapie. In het verleden is er geprobeerd de standaardbehandeling te
verbeteren door middel van het toevoegen van chemotherapie na de operatie. Dit
heeft echter niet geleid tot betere resultaten. In deze studie onderzoeken wij
de werkzaamheid van twee soorten immunotherapie, namelijk nivolumab (anti-PD-1)
en ipilimumab (anti-CTLA-4), toegediend enkele weken voor de operatie.
Nivolumab en ipilimumab zijn beide eiwitten die ook door de mens worden
geproduceerd (antilichamen). Ipilimumab zorgt ervoor dat het afweersysteem van
het lichaam geactiveerd blijft, waardoor een tumor kan worden opgeruimd.
Nivolumab heeft via een ander mechanisme een vergelijkbare werking en helpt het
lichaam dus ook om tumorcellen op te ruimen. De combinatie van nivolumab en
ipilimumab wordt toegepast in verschillende soorten kanker, waaronder melanoom
en longkanker. Bij melanomen in een vergevorderd stadium leidt de combinatie
van deze middelen tot betere resultaten vergeleken met een behandeling met
alleen nivolumab of ipilimumab. Daarnaast is ook aangetoond dat bij patiënten
met een melanoom toediening van immunotherapie voorafgaand aan de operatie
leidt tot een betere immuunrespons vergeleken met toediening na de operatie.

Bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de huid is er voornamelijk
ervaring met een ander immunotherapiemiddel, namelijk cemiplimab (anti-PD1).
Cemiplimab is wat betreft werkingsmechanisme zeer vergelijkbaar met nivolumab.
Uit onderzoek onder proefpersonen met een zodanig gevorderd
plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een operatie niet meer mogelijk is, weten
we dat cemiplimab bij 60% van hen tot ziektestabilisatie leidt. Nivolumab, al
dan niet in combinatie met ipilimumab, is echter nog niet eerder toegediend
voorafgaand aan een operatie bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de
huid. Middels dit onderzoek willen we vaststellen wat de werkzaamheid is van
nivolumab al dan niet in combinatie met ipilimumab bij deze patiëntengroep
voorafgaand aan de standaard behnadeling.

Door middel van deze trial willen we de werkzaamheid van neoadjuvante
immunotherapie in de vorm van nivolumab al dan niet in combinatie met
ipilimumab bepalen bij patiënten met een cutaan plaveiselcelcarcinoom in een
gevorderd stadium (III-IVa), voorafgaand aan de standaardbehandeling bestaande
uit een operatie met of eventueel radiotherapie. Met deze studie hebben we de
kans een klinisch significant en relevant voordeel te bereiken in termen van
lokale controle en overleving in een patiëntengroep met een slechte prognose.

Daarnaast zijn we voornemens om met translationeel onderzoek te kijken hoe
dezelfde tumor op verschillende tijdstippen reageert op immunotherapie. Zo
hopen wij in de toekomst de prognose van patiënten met deze vorm van kanker te
verbeteren en de optimale timing van immunotherapie en chirurgie vast te
stellen. (zie ook de objectives in het protocol)

Dit is een 2-armige fase lI studie waarin 40 patiënten 1:1 worden
gerandomiseerd in arm A: nivolumab (3 mg/kg, week 0 en
week 2) of arm B: combinatie van nivolumab (3 mg/kg in week 0 en 2) plus
ipilimumab (1 mg/kg, alleen in week 0), neoadjuvant aan standaardbehandeling
bestaande uit chirurgie met of zonder adjuvante ratiotherapie.

Arm A: nivolumab 3 mg/kg in week 0 en 2 Arm B: combinatie van nivolumab 3 mg/kg in week 0 en 2 + ipilimumab in 1 mg/kg in week 0 Beide armen worden neo-adjuvant toegediend aan standaardbehandeling in week 4 (28 dagen). Adjuvante radiotherapie start indien nodig 4-6 weken na chirurgie.

In onze voorgestelde studie zullen alle patiënten met stadium III-IVa cutaan
PCC neo-adjuvant immuunotherapie ontvangen voorafgaand aan
standaardbehandeling. Gebaseerd op de meest recente literatuur, zoals
beschreven in de achtergrond en het protocol, kan deelname aan deze studie
leiden tot betere klinische uitkomsten in termen van regionale controle, ziekte
vrije overleving en overleving.

In de studie van Midgen, ontwikkelde 42% van de patiënten met op afstand
gemastaseerd cutaan PCC graad 3 of 4 bijwerkingen na toediening van cemiplimab
(3 mg/kg) elke twee weken gedurende een follow-up van 7.9 maanden. De meest
voorkomende bijwerkingen waren diarree (dit kwam voor in 27% van de patiënten),
vermoeidheid (24%), misselijkheid (17%), constipatie (15%) en uitslag (15%). In
een andere studie, bestaande uit patiënten met een longcarcinoom die de
combinatie behandeling van nivolumab 3 mg/kg (elke 2 weken, mediaan 8.5 doses
ontvangen) en ipilimumab 1 mg/kg (elke 6 weken, mediaan 3 doses ontvangen)
ontvingen ontwikkelde 29% graad 3 of hoger behandeling gerelateerde
bijwerkingen.

The patiëntkarakteristieken (leeftijd, risicofactoren, morbiditeiten) van de
twee hierboven beschreven studies zouden relatief vergelijkbaar kunnen zijn met
de toekomstige patiënten van onze studie. Dus het is mogelijk dat de verwachte
bijwerkingen van onze patiëntpopulatie overeenkomen met deze twee studies.
Echter, is de totale behandelduur in de MATISSE trial aanzienlijk korter. Het
aantal toedieningen en de totale behandelperiode in onze studie zal meer
vergelijkbaar zijn met de trial van Gross et al, van wie de eerste resultaten
recent zijn gepresenteerd. In deze trial kwam geen uitstel chirurgie voor en er
werden alleen graad 1 en 2 bijwerkingen beschreven in 20 patiënten met stadium
III-IVa cutaan PCC die neo-adjuvant anti-PD1 (cemiplimab) ontvingen voorafgaand
aan chirurgie.

In de afgelopen jaren heeft ons ziekenhuis de ervaring opgedaan om toediening
van neo-adjuvante immunotherapie (bestaande uit de combinatie nivolumab +
ipilimumab) voldoende te beheersen zonder dat daarbij uitstel van chirurgie
optrad. In de fase I-B IMCISION trial ondergingen alle 36 patiënten (waarvan
er 26 werden behandeld met nivolumab + ipilimumab) met uitgebreid hoofd en nek
PCC de operatie op het vooraf geplande moment zonder onverwachte problemen in
de wondgenezing. In de OPACIN-neo trial, werd de operatie bij maar 3 van de 86
patiënten uitgesteld vanwege studiebehandeling gerelateerde bijwerkingen en in
de OPACIN trial werden alle patiënten in de neo-adjuvante arm (n=10) geopereerd
op het vooraf geplande moment. Uit voorzorg voor de oude patiëntpopulatie met
PCC , zal onze studie de combinatie geven van nivolumab (3 mg/kg) met of zonder
ipilimumab (1 mg/kg) in de week 0 en nivolumab (3 mg/kg) monotherapie in de
week 2, dit in tegenstelling tot de OPACIN en de OPACIN-neo trial (2 van de 3
behandelarmen) die de combinatie van nivolumab en ipilimumab elke 3 weken (dus
in week 1 en 4) gaven. De immunotherapie in onze studie zal 4 weken (nivolumab
al dan niet in combinatie met ipilimumab) of twee weken (nivolumab) voor
chirurgie worden toegediend, zodat patiënten genoeg tijd hebben om te
herstellen van eventuele acute bijwerkingen. Concluderend zijn wij ervan
overtuigd dat in onze voorgestelde studie de verwachte bijwerkingen te
beheersen zijn en niet zullen resulteren in uitstel van chirurgie.

Patiënten zullen voor deze trial twee extra tumorbiopten en twee extra
lymfeklierbiopten ondergaan onder lokale verdoving. Het is onze ervaring dat
patiënten tijdelijk lichte klachten kunnen hebben als gevolg van de extra
biopten onder lokale verdoving met een zeer klein (<1%) vergroot risico op
bloeding en infectie achteraf. De lymfeklierbiopten zijn niet verplicht voor
deelname aan de studie. In totaal zal er zesmaal extra bloed afgenomen worden
in twee jaar tijd. De bloedafnames en de tumor- en lymfeklierbiopten zullen op
dezelfde momenten plaatsvinden. De belasting van de extra PET-scan is geschat
op 5 mSv voor 200 MBq FDG + 3 mSv voor lage dosis CT = 8 mSv. Deze doses vallen
binnen het bereik van normale diagnostische procedures en vallen in
risicocategorie IIIa (gerechtvaardigd onderzoek bij gezonde volwassenen met het
oog op het voorkomen of genezen van ziekten in de toekomst) van de Nederlandse
commissie voor stralingsdosimetrie. Daarnaast zullen er twee extra
(functionele) MRI scans gemaakt worden in week 2 en week 3-4. De extra-MRI scan
in week 2 is optioneel en niet verplicht voor studiedeelname. De duur van een
(f)MRI is iets langer dan een normale MRI scan. Kwaliteit van leven
vragenlijsten zullen ingevuld worden bij start, voor chirurgie in week 4 en
tijdens follow up (6x). Het duurt maximaal 30 minuten om de vragenlijsten in te
vullen. Concluderend is dit een laag risico studie waarbij 2 extra ziekenhuis
bezoeken nodig zijn voor deelname naast de twee bezoeken waar de immunotherapie
wordt toegediend. Zie de figuren in het protocol voor een overzicht van de
extra afnames met de bijbehorende tijdspunten.