Primaire doelstellingen: 1. Beoordeling van de algemene responsgraad en de graad van klinisch nut bij bepaalde cohorten van patiënten met hematologische maligniteiten, afzonderlijk voor elk cohort.2. Beoordeling van de veiligheid van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Hodgkin-lymfomen
Synoniemen aandoening
Aandoening
relapsed or refractory lymphoid malignancy, relapsed/refractory multiple myeloma, relapsed/refractory Hodgkins lymphoma, relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma, relapsed/refractory cutaneous T-cell lymphoma, subtypes mycosis fungoides and Sézary syndrome, relapsed/refractory T-cell Prolymphocytic leukemia. Note: Recruitment to the CTCL and T-PLL cohorts was halted on 01 March 2021.
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Dit stadium van de studie (Stadium 2) heeft tot doel het bepalen van de
objectieve responsgraad (objective response rate, ORR) (te weten de volledige
respons [CR] plus de partiële respons [PR]) en van het klinisch nut (CR plus PR
plus Stabiele Ziekte), afzonderlijk voor elk cohort en het evalueren van de
veiligheid van de gekozen doses tinostamustine in de subtypelymfoom- en
myeloomcohorten.
Er zullen zes cohorten worden samengesteld:
Uitgebreid cohort 1: gerecidiveerd/refractair MM. Rekrutering voor dit cohort
werd stopgezet op 10 December 2021.
Uitgebreid cohort 2/2A: gerecidiveerd/refractair Hodgkin-lymfoom
Uitgebreid cohort 3: gerecidiveerd/refractair perifeer T-cel-lymfoom
(PTCL).Rekrutering voor dit cohort werd stopgezet op 1 maart 2021.
Uitgebreid cohort 4: gerecidiveerd/refractair cutaan T-cel-lymfoom (CTCL),
subtypes mycosis fungoides (MF) en Sézary-syndroom (SS)
Uitgebreid cohort 5: gerecidiveerde/refractaire T-cel-prolymfocytenleukemie
(T-PLL). Rekrutering voor dit cohort werd stopgezet op 1 maart 2021.
VEILIGHEIDSBEOORDELING
De patiënten zullen continu worden gecontroleerd op veiligheid, toxiciteit en
werkzaamheid. Alle relevante patiëntengegevens worden beoordeeld, waaronder de
klinische toestand van de patiënt, laboratoriumwaarden, radiografische scans en
bijwerkingen (adverse events, AE*s). Het DSMC zal ook veiligheidsbeoordelingen
voorzien in het verloop van Stadium 2 van de studie. Een eerste bijeenkomst is
gepland nadat 20 patiënten hun behandeling hebben voltooid (maximaal 6 cycli).
De veiligheidsarts of aangewezen arts, zal het comité informeren over
belangrijke nieuwe veiligheidsinformatie en de beoordeling faciliteren. De
Medical Monitor zal het comité informeren over behandelingsresponsen of
percentages ziekteprogressie. De functies en verantwoordelijkheden van het DSMC
worden uiteengezet in het DSMC-charter.
REGELS VOOR STOPZETTNG
Regels voor stopzetting zijn van toepassing voor patiënten die QTc-verlengingen
>500 msec ondervinden die niet van voorbijgaande aard zijn of die optreden in
meer dan 1 cyclus.
Als de QTcF-waarde op de uitdraai van het elektrocardiogram (ecg) -apparaat
>500 msec is of een toename van > 60 msec ten opzichte van de waarde op het
referentietijdstip vertoont, moeten er 2 aanvullende ecg*s worden uitgevoerd
met ongeveer 1 minuut ertussen. Als de gemiddelde QTcF van de 3 ecg*s >500 msec
is of een toename van > 60 msec ten opzichte van waarde op het
referentietijdstip vertoont, moet het infuus met tinostamustine worden
stopgezet. De patiënt moet op de afdeling blijven totdat de QTcF is gedaald tot
<=500 msec of <=60 msec ten opzichte van de waarde op het referentietijdstip is.
Daarnaast moet de patiënt continu worden geobserveerd voor syncope of andere
klinisch relevante hartvoorvallen.
Er zal een grondige evaluatie van ecg*s en QTc-verlengingen worden uitgevoerd,
met inbegrip van een versnelde centrale beoordeling door een onafhankelijke
beoordelaar. De beslissing zal dan worden genomen door de Onderzoeker in
overleg met de Medical Monitor, of de behandeling met tinostamustine moet
worden voortgezet, uitgesteld of stopgezet.
Secundaire uitkomstmaten
1. Evaluatie van de tijd tot de objectieve respons (OR) en de duur van de
respons (DR).
2. Evaluatie van de veiligheid van de geselecteerde doses in een uitgebreide
populatie van patiënten met MM en de geselecteerde lymfoomsubtypes
3. Bepaling van de progressievrije overlevingstijd bij patiënten die de
aanbevolen fase 2-dosis (recommended phase 2 dose, RP2D) kregen.
4. Bepaling van de algemene overlevingstijd bij patiënten die de RP2D kregen.
5. Verdere vaststelling van het farmacokinetische profiel van tinostamustine.
6. Uitvoering van een analyse van de voor de concentratie gecorrigeerde QT
(QTc).
Achtergrond van het onderzoek
Het vermogen om kleine moleculen met verschillende soorten farmacologische
activiteit te fuseren heeft opmerkelijke kansen gecreëerd in het ontdekken en
ontwikkelen van geneesmiddelen. Bendamustine zelf is een fusiemolecule van
*nitrogen mustard mechlroethamine* en een purine-analoog op basis van
Fludarabine dat een unieke activiteit vertoont waar kankercellen resistent
geworden zijn voor conventionele alkyleringsmiddelen. In feite hebben
gerandomiseerde klinische onderzoeken vastgesteld dat de combinatie van
rituximab en bendamustine minder toxiciteit vertoont en een grotere
werkzaamheid dan bij een conventioneel vijf geneesmiddel R-CHOP gebaseerd
regime. Dit concept opent het vooruitzicht dat andere rationele fusiemoleculen
activiteit kunnen vertonen die zelfs groter is dan die van de ouder molecule.
EDO-S101 is een unieke nieuwe chemische entiteit die vorinostat, een
HDAC-remmer fuseert met de bendamustine-backbone. Preklinische studies hebben
ondubbelzinnig aangetoond dat EDO-S101 een activiteit vertoont die groter is
dan die met traditionele bendamustine. Deze klinische proef zal hiermee de
eerste ervaring in mensen zijn met dit nieuwe *eerst in zijn klasse* medicijn.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen:
1. Beoordeling van de algemene responsgraad en de graad van klinisch nut bij
bepaalde cohorten van patiënten met hematologische maligniteiten, afzonderlijk
voor elk cohort.
2. Beoordeling van de veiligheid van de geselecteerde dosisregimes bij een
uitgebreide populatie van patiënten met multipel myeloom (MM) en de
geselecteerde lymfoom- en leukemiesubtypes waarvoor geen standaardbehandelingen
beschikbaar zijn.
Secundaire doelstellingen:
1. Evaluatie van de tijd tot de objectieve respons (OR) en de duur van de
respons (DR).
2. Evaluatie van de veiligheid van de geselecteerde doses in een uitgebreide
populatie van patiënten met MM en de geselecteerde lymfoomsubtypes
3. Bepaling van de progressievrije overlevingstijd bij patiënten die de
aanbevolen fase 2-dosis (recommended phase 2 dose, RP2D) kregen.
4. Bepaling van de algemene overlevingstijd bij patiënten die de RP2D kregen.
5. Verdere vaststelling van het farmacokinetische profiel van tinostamustine.
6. Uitvoering van een analyse van de voor de concentratie gecorrigeerde QT
(QTc).
Onderzoeksopzet
De studie is ontworpen als een Fase 1-studie met twee stadia. Stadium 1 van de
studie is ontworpen om de MTD en de optimale infuusduur te bepalen, en de RP2D
(aanbevolen stadium 2 dosis) te identificeren. Stadium 2 van de studie is
ontworpen om de veiligheid en de werkzaamheid te evalueren van welbepaalde
doses bij uitgebreide cohorten met welbepaalde hematologische maligniteiten.
Stadium 1 van de studie is voltooid.
Onderzoeksproduct en/of interventie
100 mg/m² Tinostamustine op D1 van een 21 dagen - durende cyclus voor lymfoom/ T-PLL patiënten en 60mg/m² op D1 en D15 van een 28 dagen - durende cyclus voor MM patiënten.
Inschatting van belasting en risico
Deelnemers kunnen al dan niet voordeel ervaren van de studiemedicatie. Andere
patiënten met recidiverende / ongevoelige hematologische maligniteiten kunnen
een voordeel ervaren van de ontwikkeling van een mogelijke nieuwe behandeling.
Informatie die tijdens het onderzoek wordt verzameld, kan de kennis van artsen
over EDO-S101 vergroten. Als onderdeel van het onderzoek ontvangt de patiënt
gratis EDO-S101 en enkele tests.
Nadelen van deelname aan het onderzoek kunnen zijn
- mogelijke bijwerkingen van EDO-S101;
- mogelijke nadelige effecten / ongemakken van de evaluaties in het onderzoek.
Zie sectie E9. "Welke risico's houdt deelname in voor menselijke
proefpersonen" voor een gedetailleerd overzicht van de risico's verbonden aan
de studiemedicatie en studieprocedures
Deelname aan de studie betekent ook:
- extra tijd;
- extra of langer in het ziekenhuis verblijven;
- aanvullende tests;
- instructies die de patiënt moet volgen
Publiek
Cambridge Science Park , Milton Road -
Cambridge CB4 OAB
GB
Wetenschappelijk
Cambridge Science Park , Milton Road -
Cambridge CB4 OAB
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënt dient bereid en in staat te zijn om de toestemming te ondertekenen.
2. Patiënten dienen >= 18 jaar oud te zijn op het tijdstip van ondertekening van
de toestemming.
3. Levensverwachting >3 maanden.
4. Diagnose van een gerecidiveerde of refractaire lymphoïde maligniteit
waarvoor er geen behandelingen zijn.
5. Performantiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 2
6. Absoluut aantal neutrofielen (absolute neutrophil count, ANC)
(polymorfonucleaire [PMN] cellen plus staven) >1.000/µL.
7. Bloedplaatjes >100.000/µL. Bloedplaatjestransfusies binnen de 14 dagen voor
dag 1 van cyclus 1 is verboden.
8. Aspartaataminotransferase (AST)/alanine-aminotransferase (ALT) <= 2,5 x ULN.
9. Totaal bilirubine <2,0 mg/dL, tenzij verhoogd als gevolg van een vastgesteld
syndroom van Gilbert.
10. Nierfunctie: geschatte creatinine klaring volgens de Cockroft-Gault formule
>= 45 mL/min.
11. Serumkaliumconcentratie en serummagnesiumconcentratie ten minste op de
laagste grens van normaal (lowest limit of normal, LLN) voor elke toediening
van het studiegeneesmiddel; indien de concentratie onder LLN ligt, is suppletie
toegestaan.
12. Vrouwelijke studiedeelnemers die kinderen kunnen krijgen, en hun partners,
en mannelijke studiedeelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met
een vrouw die kinderen kan krijgen, moeten bereid zijn om ten minste TWEE zeer
effectieve vormen van anticonceptie te gebruiken. Voor vrouwelijke
studiedeelnemers dient dit te starten vanaf het moment van opname in de studie
en te worden voortgezet tijdens de periode van toediening van tinostamustine en
gedurende ten minste zes maanden na de laatste toediening van het
studiegeneesmiddel om in aanmerking te komen voor deelname. Mannelijke
studiedeelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouw die
kinderen kan krijgen, moeten een condoom gebruiken tijdens de behandeling en
gedurende ten minste 90 dagen na de laatste toediening van het
studiegeneesmiddel. Vrouwelijke studiedeelnemers dienen bereid te zijn om een
zwangerschapstest te laten uitvoeren bij de screening, op <= 1 dag voor dag 1
van elke toediening van het studiegeneesmiddel en bij stopzetting van de
studiebehandeling. Mannen met een vasectomie worden als vruchtbaar beschouwd,
en daarom moeten partners en patiënten met een vasectomie bereid zijn om een
tweede effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Seksuele onthouding wordt
alleen als zeer effectieve anticonceptiemethode beschouwd indien gedefinieerd
als het zich onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap gedurende de
hele risicoperiode van de studiebehandeling. De betrouwbaarheid van seksuele
onthouding moet worden geëvalueerd in verband met de duur van de klinische
studie en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt.
Naast de bovenstaande algemene inclusie criteria, zijn er nog een aantal
criteria die specifiek zijn voor elke cohort, zie details in het protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënten met een aandoening van het centrale zenuwstelsel.
2. Patiënten die een hematologische maligniteit hadden die getransformeerd is.
3. Alle patiënten die recidiveerden binnen de 100 dagen na een stamcelinfuus
volgend op een allogene of autologe beenmergtransplantatie.
4. Patiënten met een QTc-interval (formule van Fridericia) > 450 msec.
5. Patiënten die behandeld worden met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze
het QT/QTc-interval langer maken, raadpleeg de CredibleMeds-lijst van
geneesmiddelen met een bekend risico op *torsade de pointes* (TdP):
https://crediblemeds.org/new-drug-list.
6. Alle ernstige medische aandoeningen die interfereren met de naleving van
studieprocedures.
7. Patiënten met een geschiedenis van een andere maligniteit die werd
vastgesteld binnen de drie jaar na inschrijving in de studie, met uitzondering
van basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of in
situ baarmoederkanker die potentieel curatieve therapie onderging.
8. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
9. Hartinsufficiëntie, stadium III/IV volgens het systeem van de New York Heart
Association (NYHA). De volgende arytmieën: atriumfibrilleren/flutter dat/die
slecht onder controle is, gedocumenteerde aanhoudende ventriculaire tachycardie
(gedefinieerd als >30 seconden of waarvoor cardioversie nodig is voordat 30
seconden zijn verstreken) of TdP.
10. Actieve infecties of andere significante comorbiditeiten (vb. actieve
metastases van het centrale zenuwstelsel en/of meningitis carcinomatosa,
actieve infecties die systemische therapie vereisen, een voorgeschiedenis van
infectie met het humane immunodeficiëntievirus (HIV), of actieve hepatitis B of
hepatitis C).
11. Het gebruik van andere kankerbehandelingen en onderzoeksstoffen binnen 28
dagen voorafgaand aan de eerste dosis van tinostamustine. Na 28 dagen kunnen
patiënten deelnemen indien ze hersteld zijn val alle gerelateerde toxiciteiten
>= graad 1 (met uitzondering van alopecia).
12. Behandeling met steroïden binnen de zeven dagen voorafgaand aan de
studiebehandeling. Patiënten die intermittent gebruik moeten maken van
bronchodilatoren, topicale steroïden of lokale injecties van steroïden zullen
niet worden uitgesloten van de studie. Patiënten die gestabiliseerd werden op
10 mg oraal (PO) eenmaal daags (QD) of minder zeven dagen voorafgaand aan de
toediening van tinostamustine, zijn toegelaten.
13. Patiënten die valproïnezuur gebruiken voor een indicatie (epilepsie,
gemoedsstoornissen) dienen uitgesloten te worden van de studie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-002697-20-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02576496 |
| CCMO | NL67414.029.19 |