Een tweedelige fase I studie met het samengestelde antilichaam medicijn SYD985 in combinatie met niraparib om veiligheid, farmacokinetiek en effectiviteit te evalueren bij patiënten met lokaal geavanceerde of uitgezaaide tumoren met HER2 expressie.

Therapeutische achtergrond en studie rationale van Antilichaam-medicijn
mengsels (ADC's) worden erkend als een veelbelovende nieuwe klasse van
therapeutische biologische middelen voor de behandeling van kanker.

1. Byondis ontwikkelde een nieuwe therapie die zich richt op HER-2, DYD985, die
is samengesteld uit monoclonale IgG1 antilichaam trastuzumab (gelijk aan
Herceptin®) covalent gebonden aan een verbindend medicijn. Het verbindende
medicijn bevat een splitsbare verbinder en het pro-medicijn
seco-DUocarmycin-hydroxyBenzamide-Azaindole (seco-DUBA). Na hechting aan HER2
aan de celmembraan, ondergaat SYD985 receptor gemedieerde internalisatie en de
verbinder wordt gesplitst in het lyosoom in het dipeptide valine-citruline (vc)
patroon door protease. Na splitsing ontstaan 2 zelfeliminerende reacties om het
pro-medicijn seco-DUBA te genereren, die zich dan spontaan herschikt om de
actieve toxine DUBA SYD985 te vormen. De actieve toxine alkylaten DNA
resulteren in DNA schade in zowel delende als niet-delende cellen en
uiteindelijk celdood. Waarschijnlijk indiceert SYD985 ook een neveneffect via
extra-cellulaire splitsing van het verbindende medicijn binnen in de tumor via
extracellulaire protease. Dit neveneffect doodt mogelijk niet alleen de
HER2-positieve cel, maar potentieel ook (HER2-negatieve) aanpalende cellen.
SYD985 werd succesvol geëvalueerd in een fase I studie die bestond uit meerdere
HER2-tumor types en is momenteel in een fase 3 ontwikkeling als monotherapie
voor derdelijns HER2 positieve metastatische bortkanker in de SYD985.002/Tulip
studie [ClinicalTrials.gov: NCT03262935].

2. Poly Adenosine Difosfaat Ribose Polymerase (PARP) is familie van proteïne
enzymen die betrokken is bij een aantal cellulaire processen, zoals DNA
reparatie, genomische stabiliteit en geprogrammeerde celdood. Verschillende
PARP-remmers werden al succesvol geëvalueerd bij verscheidene tumortypes,
inclusief borst- en eierstok kanker.

3. Onderzoek is gaande om de indicatiegebieden uit te breiden om andere
tumortypen te includeren en om verdere subgroepen te identificeren die
potentieel gevoelig zijn voor PARP-remming als gevolg van inherente of
verkregen veranderingen van DNA reparatiemanieren, in het bijzonder resulterend
uit afwijkingen in manieren om te reageren op DNA schade (DDR), zoals BRCA
genmutaties en/of homoloog recombinatie tekort (HRD). Combineren van de
DNA-alkylatische cytotoxische mechanismen van SYD985 met medicijnen die DNA
reparatiemechanismen in theorie verslechteren, verhoogt de gevoeligheid van
zulke tumoren voor de lokaal vrijgekomen cytotoxische last van de ADC,
resulterend in synergetische effecten op tumorcel doding.

4. Dit synergetische actiemechanisme werd aangetoond in preklinische
experimenten waarin SYD985 gecombineerd werd met de PARP-remmer niraparib (zie
Investigator's Brochure). Opeenvolgende in vivo experimenten werden gedaan bij
xenografische modellen verkregen bij patiënten, met een voorbeeld getoond in
Figuur 1. Hier werd een drievoudig negatief borstkanker model behandeld met
niraparib, SYD985 of de combinatie.
Overblijvende tumorvolume veranderingen geven aan dat het effect van de
gecombineerde behandeling (in groen) was groter dan werd gezien bij dieren die
werden blootgesteld aan een monotherapie (in rood en blauw) een toegevoegd
en/of synergetisch in vivo effect van de combinatie suggererend (Figuur 1).
Ofschoon combinaties van sysematische cytotoxische therapie en PARP remming
heel goede chemo-potentie in preklinische modellen heeft laten zien, wordt de
combinatie van dit mechanisme in verband gebracht met verhoogde myelotoxiciteit
in klinische trials.

5. Combineren van PARP-remming met de SYD985 ADC zou potentieel het risico van
zulk een toxiciteit kunnen reduceren, omdat het beenmerg minder beïnvloed
wordt, doordat SYD985 de cytotoxische load voornamelijk afgeeft aan de tumor.
Verder, een lagere dosis van SYD985 ADC en niraparib zou voldoende kunnen zijn
om genoeg tumorrespons te induceren of behouden met een gelijk of verbeterd
toxiciteitsprofiel. Dit zou vooral belangrijk kunnen zijn voor patiënten met
lage expressie HER-2 kankers waarbij het mogelijk zou zijn de respons ratio te
verhogen en / of de duur van de tumorcontrole te verlengen resulterend in een
verhoogde progressievrije overleving en algehele overleving door HER2 als
doelwit te behandelen, hetgeen tegenwoordig niet geïndiceerd is voor deze
patiënten, in combinatie met PARP-remming.

Dit protocol beschrijft de fase I studie met SYD985 in combinatie met niraparib
om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van de combinatie vast te stellen, de
aanbevolen combinatie dosis regime (RDE) en om het toxiciteitsprofiel te
beschrijven, farmacokinetiek en voorlopige antikanker activiteit.

Doelstellingen:

De primaire doelstellingen van deze studie zijn:

* Deel 1 (dosisescalatie): beoordeling van de veiligheid van SYD985 in
combinatie met niraparib voor bepaling van de maximaal tolereerbare dosis (MTD)
en het aanbevolen combinatie dosisschema voor uitbreiding (RDE, recommended
dose regimen for expansion)

* Deel 2 (uitbreiding): beoordeling van het objectieve tumor respons percentage
(ORR, objective respone rate) van het gecombineerde dosisschema voor
SYD985/niraparib.

De secundaire doelstellingen van deze studie zijn beoordeling van de combinatie
SYD985/niraparib bij de RDE met betrekking tot: * veiligheid (waaronder
immunogeniciteit); * farmacokinetische parameters; * voorlopige werkzaamheid.

Studieopzet:
In deel 1 kunnen patiënten worden opgenomen met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde HER2positieve solide tumoren ongeacht de oorsprong, terwijl in
deel 2 alleen patiënten met gevorderde of gemetastaseerde borst-, ovarium- of
endometriumkanker in aanmerking komen. * Deel 1: dosisescalatie Patiënten die
aanmerking komen, krijgen elke drie weken een infusie van SYD985 in een dosis
van 0,9 mg/kg in combinatie met niraparib en worden gecontroleerd op veiligheid
en het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's; dose-limiting
toxicities). De dosering van niraparib wordt onderzocht per cohort door de
dagdosis of het aantal doseringsdagen te wijzigen (zie het geplande
dosisescalatieschema). Voor elke dosisniveau combinatie worden ten minste 3
patiënten opgenomen. Zodra er zich bij 2 of meer patiënten van de 3 tot 6
patiënten bij een bepaald dosisniveau tijdens de eerste behandelingscyclus (één
cyclus duurt 21 dagen) een DLT voordoet, vindt er geen verdere dosisescalatie
meer plaats. De MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau waarbij bij
niet meer dan 1 op de 6 patiënten dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's) zijn
opgetreden. De RDE wordt bepaald op basis van alle beschikbare
farmacokinetische en veiligheidsgegevens, en dit dosisschema wordt in deel 2
van de studie aangehouden. Indien nodig geacht, kan elk dosisniveau met extra
patiënten worden uitgebreid. Op grond van de werkzaamheids- en
veiligheidsgegevens van deel 1 kan worden besloten om bij uitgebreide
patiëntcohorten (deel 2) diverse geschikte dosisschema's verder te onderzoeken
om de optimale baten-risicoverhouding van deze combinaties vast te stellen. *
Deel 2: uitgebreide cohorten Dit deel van de studie omvat 3 cohorten van
patiënten met borst-, ovarium- of endometriumkanker volgens de inclusie- en
exclusiecriteria. In elk cohort worden maximaal 16 patiënten opgenomen. Als
twee of meer van de 16 patiënten een respons vertonen, kunnen er maximaal 14
extra patiënten worden opgenomen tot in totaal 30 patiënten per cohort. Alle
patiënten, van beide delen van de studie, krijgen elke drie weken een infusie
van SYD985 met een aanvangsdosis van 0,9 mg/kg in combinatie met niraparib tot
ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Tijdens de eerste twee
behandelingscycli moeten de patiënten ten minste wekelijks naar het ziekenhuis
komen voor veiligheidsbeoordelingen, gevolgd door één bezoek bij volgende cycli
(op de dag dat SYD985 wordt toegediend). Er vindt bloedafname voor
farmacokinetisch onderzoek plaats, waarvoor tijdens cyclus 1 en 2 extra
bezoeken nodig zijn op alle locaties die deelnemen aan deel 1 van de studie
(zie stroomdiagram). Dertig (30) dagen na het bezoek bij stopzetting van de
behandeling wordt een follow-up bezoek gepland en de patiënten worden verder
elke 3 maanden gevolgd om de datum van ziekteprogressie (in geval van
stopzetting van de behandeling zonder progressie) en de algehele overleving te
beoordelen.

Onderzoeksgeneesmiddel, wijze van toediening: SYD985 (Byondis BV, Nederland): [vic-]trastuzumab duocarmazine Injectieflacons met het geneesmiddel bevatten 80 mg steriel gelyofiliseerd SYD985 dat voor gebruik moet worden gereconstitueerd met 8,0 ml steriel water voor injectie om een oplossing van 10 mg/ml te verkrijgen. Injectieflacons met het geneesmiddel SYD985 moeten tot gebruik worden bewaard bij 2 tot 8 °C. Alle patiënten worden behandeld met SYD985 in een dosis van 0,9 mg/kg elke drie weken (Q3W). De berekende hoeveelheid gereconstitueerde oplossing moet worden toegevoegd aan een infuuszak met daarin 100 ml 0,9% natriumchloride zonder verdere toevoegingen. SYD985 wordt intraveneus toegediend gedurende 60 minuten voor de eerste infusie en indien het goed wordt verdragen, kunnen de volgende infusies worden toegediend in een periode van 30 minuten. Niraparib (Zejula®, TESARO Bio Netherlands BV, Nederland): niraparib-tosylaatmonohydraat Harde capsules (wit/paars) met 100 mg niraparib voor orale toediening volgens protocolspecifieke doseringsinstructies. De capsules moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water, mogen niet worden fijngemaakt en er mag niet op worden gekauwd. De capsules kunnen onafhankelijk van de maaltijd worden ingenomen.

Er kan geconcludeerd worden op basis van Fase I ervaring met SYD985 dat er een
positief voordeel/risico profiel is voor patiënten met voortgeschreden
HER2-expressieve kankers om behandeling met SYD985 in overweging te nemen en
dat onderzoek van de SYD985/niraparib combinatie wetenschappelijk,
mechanistisch en klinisch plausibel is. Ontwikkeling van een verdraagbaar
combinatieregime zou een nieuwe behandelingsoptie voor zwaar voorbehandelde
kankerpatiënten opgenomen in Deel I van de studie kunnen zijn. Relevantie is
het hoogste voor de patiënten met borst-, eierstok- of
baarmoederslijmvlieskanker, opgenomen in Deel 2 van deze studie omdat de
frequentie van een DDR-profiel relatief veelvoorkomend is bij deze patiënten
waardoor van de combinatie van behandeling met HER2- als doel plus PARP-remming
een verdere verhoging van het voordeel-risico profiel verwacht wordt in
vergelijking met SYD985 of PARP- remming alleen.

Vaak worden veiligheidstests zoals oog- en lichamelijke onderzoeken,
hematologie/biochemie en ECG/LVEF metingen opgenomen in de studie om vroeg
toxiciteiten te ontdekken als ze plaatsvinden en ze adequaat te monitoren.
Duidelijke instructies betreffende dosisaanpassingen, dosisgave uitstel,
reductie of beëindiging worden beschreven in Sectie 9.8, specifiek voor oog-.
long- hart- en hematologische toxiciteit. Daarbovenop zullen onderzoekers
geïnstrueerd worden om voorzichtig de tumor evaluatiescans te beoordelen op
enige veranderingen in de longen. Patiënten met een medische geschiedenis of
aanwezigheid van kerratitis, verminderde hartfunctie en/of longziekte worden
van de studie uitgesloten, omdat deze patiënten een hoger risico lopen om
significante toxiciteit gerelateerd aan de behandeling op te lopen.