EEN OPEN-LABEL, VERKENNENDE STUDIE TER BEOORDELING VAN DE HAALBAARHEID VAN SGM-101, EEN MET EEN FLUOROCHROOM GELABELDE ANTI-CARCINOEMBRYONISCHE ANTIGEEN MONOKLONALE ANTILICHAAM VOOR DE INTRAOPERATIEVE DETECTIE VAN LONGMETASTASEN BIJ HET COLORECTAAL CARCINOOM

Resectie is een belangrijke curatieve behandelingsoptie voor pulmonale
metastasen van colorectale oorsprong. Een microscopische complete resectie (Ro)
is cruciaal voor de totale overleving en ziektevrije overleving. Jammer genoeg
is het bereiken van een R0-resectie een uitdaging en is gebaseerd op
pre-operatieve beeldvorming en intra-operatieve inspectie en palpatie om
onderscheid te maken tussen kwaadaardig en normaal weefsel. Om de chirurg te
helpen onderscheid te maken tussen tumorweefsel en normaal weefsel, worden
real-time intra-operatieve beeldvormingstechnieken ontwikkeld. Met name het
gebruik van tumorspecifieke markers gekoppeld aan fluorescente stoffen toont
veelbelovende resultaten voor het verbeteren van intraoperatieve stadiëring en
het vergroten van de proportie radicale (R0) resecties.
De verbinding die in dit onderzoek zal worden bestudeerd, is SGM-101, een
CEA-specifiek chimeer antilichaam geconjugeerd met een NIR-emitterende deel
ontwikkeld door SurgiMab (Montpellier, Frankrijk). De hypothese is dat, na
pre-operatieve IV toediening van SGM-101 bij patiënten met longmetastasen van
colorectale oorsprong, SGM-101 zal binden aan CEA die kankercellen tot
expressie brengt en deze cellen vervolgens kunnen worden gevisualiseerd met een
NIR fluorescente beeldvormingssysteem, waardoor de kans wordt vergroot van
volledige resectie en extra resecties.
Een recente studie bij patiënten met colorectale kanker toonde aan dat extra
kwaadaardige laesies werden gedetecteerd en gereseceerd met behulp van NIR
fluorescentie beeldvorming bij 6 van de 17 patiënten (35%). Bovendien toonde
een uitbreiding van dit onderzoek (niet-gepubliceerde gegevens) geen SGM-101
gerelateerde bijwerkingen tot 15 milligram bij 75 patiënten. Er waren geen
trends of klinisch relevante veranderingen in vitale functies, ECG's of
gerapporteerde laboratoriumparameters. Alle veranderingen in de
laboratoriumresultaten die op de follow-upmomenten zijn gemeld, houden verband
met de chirurgische procedure. Beste beeldvormingsresultaten (volgens de
verhouding tumor tot achtergrond) werden bereikt met 10 milligram geïnjecteerd
3 tot 5 dagen voorafgaand aan de operatie.
Om intraoperatieve tumorzichtbaarheid te vergroten, stellen we een onderzoek
voor om de haalbaarheid van SGM-101 voor intraoperatieve beeldvorming van
colorectale longmetastasen te bepalen. Bovendien zal de veiligheid van SGM-101
worden bewaakt.

1. Vaststellen van de haalbaarheid van SGM-101 voor intraoperatieve
beeldvorming van colorectale longmetastasen
- Concordantie tussen fluorescent signaal en tumor status van gereseceerd
weefsel
2. De optimale dosis SGM-101 definiëren voor intraoperatieve beeldvorming van
longmetastasen van colorectale oorsprong;
3. Om het aantal intraoperatieve veranderingen in chirurgische plan op basis
van fluorescentie te beoordelen
- Om de relatie tussen intraoperatieve veranderingen en pathologische status
van het gereseceerde weefsel te beoordelen
4. Om de Tumor-tot-achtergrond ratio (TBR) te bepalen;
5. Om de tolerantie en veiligheid van SGM-101 te bepalen

Dit is een open label, escalerende dosis, verkennend onderzoek bij patiënten
die een operatie ondergaan voor colorectale longmetastasen. De studie zal
bestaan **uit 3 cohorten waarbij verschillende doses SGM-101 zullen worden
onderzocht om de optimale dosis voor chirurgie te selecteren. De geselecteerde
doses zijn gebaseerd op de preklinische en fase I / II-resultaten.

De startdosis is 10 mg om intraveneus gedurende 30 minuten 3 tot 5 dagen voorafgaand aan de operatie te worden toegediend. Na 3 patiënten zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd om de volgende dosis te bepalen. Doses waarvan is bewezen dat ze veilig zijn in eerdere studies (tot 15 mg) kunnen worden onderzocht, wanneer de gegevens dit suggereren. Bovendien, als de gegevens dit suggereren, kan het dosisoperatie-interval ook worden gewijzigd. Het beeldvormende systeem dat in het onderzoek zal worden gebruikt, zal een speciaal camerasysteem van Quest Medical Imaging (QMI) zijn; het Quest Spectrum Platform, dat is geoptimaliseerd voor metingen in het NIR-spectrum. Voor dit apparaat is er ruime ervaring met intra-operatieve beeldvorming bij LUMC, CZE en EMC.

De kwesties van mogelijke zorg met het gebruik van de SGM-101 en het
bijbehorende beeldvormingssysteem zijn:
- Bijwerkingen van SGM-101.
- falen om te binden aan CEA receptoren;
- Fading van de chromofoor (fotobleking);
- onvermogen om SGM-101 te exciteren of om emissie te registreren;
- Aanwezigheid van een camera in de operatiekamer;
- Fototoxiciteit van de lichtbron;
- Niet-specificiteit van lokalisatie;

Op basis van de ervaring met SGM-101 en andere fluorescente stoffen kan niet
worden uitgesloten dat er bijwerkingen, zoals
overgevoeligheidsreacties, kunnen optreden. De binding van
anti-CEA-antilichamen aan hun doelwit heeft echter niet tot gevolg dat
de activering van celsignaleringsroutes en radioactief gemerkt
anti-CEA-antilichaam in de 9 gebruiksjaren nadelige effecten
veroorzaakte, wat suggereert dat toxiciteit geassocieerd met het gebruik ervan
minimaal is. Desalniettemin zal SGM-101 worden
toegediend onder toezicht van een arts met maatregelen om mogelijke
bijwerkingen aan te pakken.

Er is tot nu toe geen bewijs voor het falen van SGM-101 om te binden aan CEA in
preklinische modellen, dus dit blijft een
theoretische zorg. Mogelijke mechanismen zijn een competitief antagonisme met
een ander ligand of een verandering in het
molecuul of de receptor om de binding te belemmeren.

Zoals bij alle chromoforen zal excitatie door geschikte golflengte van licht
resulteren in moleculaire activering waarbij een andere
golflengte van licht wordt uitgezonden. Dit is een actief proces dat de
prikkelbaarheid van het molecuul verandert en leidt tot
fotobleken. Omdat wit licht alle golflengten van licht bevat, kan langdurige
blootstelling aan ruimtelicht ook leiden tot bleken.
Blootstelling aan de excitatielichtbron, bijvoorbeeld een laser of LED-bron,
zal tijdens de procedure worden beperkt.
Het risico dat het beeldvormingssysteem SGM-101 niet zal exciteren of een beeld
na emissie opneemt is minimaal. Een externe
bron van SGM-101 kan worden gebruikt om te controleren of het systeem werkt. In
het geval van een dergelijk falen, gaat de
chirurg door zoals hij /zij zou hebben gedaan zonder het systeem.

Zoals bewezen met uitgebreide kennis van het Leids Universitair Medisch
Centrum, Erasmus Medisch Centrum en het onderzoeksteam van Catherina Ziekenhuis
Eindhoven, is de aanwezigheid van een camerasysteem in de operatiekamer niet
nieuw en zou het weinig problemen opleveren bij het handhaven van een steriel
veld. In dit geval wordt de camera in eerste instantie gebruikt voorafgaand aan
chirurgische excisie
om de lokalisatie van tumoren en re-excisie vast te leggen. Als zodanig hoeft
het tijdens de procedure niet als last te worden
ervaren. Standaard ziekenhuisprocedures om te zorgen voor sterilisatie van de
apparatuur zullen worden gebruikt.
Er is beperkte kans op fototoxiciteit van elke lichtbron. De mate van risico
hangt samen met het vermogen van de straal en de mate
van blootstelling. Het vermogen van de bundel in dit onderzoek is laag en de
potentiële fototoxiciteit is verwaarloosbaar. Er zijn
geen bijwerkingen gemeld bij dit systeem of soortgelijke systemen.

Hoewel SGM-101 specifiek lijkt te worden gelokaliseerd in colorectale
carcinomen, bestaat de mogelijkheid dat sommige patiënten
CEA-negatieve tumoren zullen hebben en niet zullen profiteren van het gebruik
van dit middel. De CEA-expressie van
colorectale longmetastasen is misschien niet bekend voor de operatie, maar de
meeste patiënten (> 90%) zullen waarschijnlijk CEA-uiten.

In dit protocol stellen we verschillende stappen voor om onnodige
weefselresectie en daaropvolgende mogelijke bijwerkingen te
voorkomen. Resecties vinden alleen plaats als dit zowel chirurgisch haalbaar is
als klinisch significant zoals beoordeeld door de
chirurg. Bovendien, in geval van onenigheid tussen klinische inspectie en
NIR-fluorescentiebeeldvorming, zal het mogelijk zijn om
een vriescoupe te verkrijgen voor ad-hoc histopathologische beoordeling naar
goeddunken van de chirurg.

Ondanks deze voorzorgsmaatregelen kan een bijwerking die wordt veroorzaakt door
onnodige resectie van het weefsel nog steeds
optreden. Het is belangrijk om te beseffen dat de potentiële bijwerkingen van
onnodige weefselresectie niets anders zijn dan
complicaties die worden verwacht tijdens standaardresecties voor colorectale
longmetastasen.

Een onnodige resectie van het weefsel wordt gedefinieerd als resectie van
vermoedelijk kwaadaardig weefsel (hetzij door inspectie
van het witte licht of nabij-infraroodinspectie), bevestigd door de patholoog
als niet-kwaadaardig weefsel. Dit maakt een
noodzakelijke resectie van het weefsel: resectie van vermoedelijk kwaadaardig
weefsel (hetzij door inspectie van het witte licht of
nabij-infraroodinspectie), bevestigd door de patholoog als kwaadaardig weefsel.

Volgend op deze twee definities, kan een onnodige resectie optreden tijdens
conventionele (zonder SGM-101 /NIR-inspectie)
chirurgie en in onze experimentele groep. Zoals hierboven vermeld, zijn
bijwerkingen veroorzaakt door een onnodige resectie
hetzelfde als bijwerkingen van noodzakelijke resecties. Zoals bloeden (uit het
wondbed), holle orgaanperforatie en infectie op de
plaats van de operatie.

De mogelijke voordelen van SGM-101-kankerbeeldvorming bij colorectale kanker
zijn:
- Verbeterde stadiëring van de tumor;
- Differentiatie tussen tumoren fibrose waardoor preventie van onnodige
verwijdering van niet-tumorweefsel mogelijk is
- Verwijdering van meer laesies, anders onzichtbaar voor het blote oog;
- Intra-operatieve detectie van irradicale resectie (marges) en aldus
re-resectie en adequate toepassing van TORT mogelijk te
maken