Fase 3b, open-label, multicenter onderzoek naar de veiligheid van BIIB037 (aducanumab) bij onderzoeksdeelnemers met de ziekte van Alzheimer die eerder hebben deelgenomen aan de onderzoeken naar aducanumab: 221AD103, 221AD301, 221AD302 en 221AD205.

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie en is
verantwoordelijk voor 50% tot 75% van alle gevallen. Alzheimer's Disease
International schat dat er in 2016 wereldwijd 47 miljoen mensen dementie hadden
en dat dit aantal zal stijgen tot 131 miljoen in 2050.

Een van de belangrijkste kenmerken van AD is een verhoogde concentratie van een
stof genaamd bèta-amyloïd (een eiwit) in de hersenen. Deze afzettingen van bèta-
amyloïd worden ook wel plaques genoemd. Aangenomen wordt dat deze plaques de
normale activiteit van de hersencellen verstoren en de symptomen van de ziekte
verergeren.

Het onderzoeksmiddel, aducanumab, is een antilichaamtherapie. Antilichamen
maken deel uit van het immuunsysteem. Ze worden op natuurlijke wijze
geproduceerd door het immuunsysteem en ze detecteren en verwijderen stoffen in
het lichaam die daar niet thuishoren. Antilichamen kunnen ook in het
laboratorium worden geproduceerd. Op deze manier kunnen zeer specifieke
antilichamen worden geproduceerd, die binden aan een schadelijke stof in het
lichaam om deze te verwijderen. Er wordt aangenomen dat het onderzoeksmiddel in
staat is om in de hersenen van mensen met een vroeg stadium van AD plaques te
bestrijden en te verwijderen en dat hiermee de verergering van AD kan worden
vertraagd.

In maart 2019 bleek uit een eerste beoordeling van de resultaten van de helft
van de deelnemers aan de ENGAGE- en EMERGE-onderzoeken dat de behandeling met
het onderzoeksmiddel mogelijk niet zo goed werkt als verwacht voor deelnemers
met AD. Als gevolg daarvan besloot Biogen op 21 maart 2019 alle lopende
onderzoeken met aducanumab te stoppen. Om de oorzaak van deze waarnemingen
beter te begrijpen, voerde Biogen aanvullende beoordelingen en analyses uit van
de resultaten van een groter aantal deelnemers, die vóór stopzetting van de
onderzoeken verkregen waren. De nieuwe resultaten toonden aan dat de groep
deelnemers die in het EMERGE-onderzoek de hoge dosis aducanumab (10 mg/kg)
kreeg, beter scoorde bij metingen van cognitie en functie, zoals geheugen,
oriëntatie en taal, in vergelijking met de groep die behandeld werd met
placebo. Daarnaast gingen dagelijkse activiteiten hun beter af, zoals het
regelen van persoonlijke financiën, het uitvoeren van huishoudelijke taken als
schoonmaken, boodschappen doen en de was doen, en het zelfstandig buitenshuis
iets ondernemen. In het ENGAGE-onderzoek lieten de nieuwe analyses weliswaar
niet dezelfde resultaten zien voor de hele groep deelnemers die de hoge dosis
aducanumab (10 mg/kg) kreeg, maar de nieuwe analyses toonden aan dat deelnemers
die gedurende langere tijd een dosis van 10 mg/kg kregen, dezelfde voordelen
hadden als in het EMERGE-onderzoek.

Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van aducanumab gedurende
een behandeling van 100 weken na een washout-periode die voortvloeit uit het
stopzetten van de 'feeder'-onderzoeken, bij deelnemers die eerder aducanumab
ontvingen (d.w.z. eerder behandelde deelnemers) of die eerder placebo ontvingen
(d.w.z. behandelingsnaïeve deelnemers).

Verkennende doelstellingen:
1. Het beoordelen van de werkzaamheid van aducanumab op lange termijn aan de
hand van klinische eindpunten.
2. Het beoordelen van het langetermijneffect van aducanumab op
biomarker-eindpunten.
3. Het beoordelen van het langetermijneffect van aducanumab op PK-eindpunten.

Deelname duurt ongeveer 3,5 jaar en bestaat uit 4 hoofdperiodes:
- de screeningsperiode van ongeveer 12 weken
- de basis behandelingsperiode, waarin onderzoeksdeelnemers het
onderzoeksmiddel ontvangen, van 100 weken
- de optionele lange termijnverlenging behandelingsperiode:. Als u
besluit deel te nemen, krijgt u het onderzoeksgeneesmiddel nog 52 weken
- een vervolgperiode, waarin onderzoeksdeelnemers het onderzoeksmiddel niet
meer ontvangen, van 18 weken.

Na een screeningsperiode krijgen de deelnemers die aan de geschiktheidscriteria
voldoen een open-labelbehandeling. Tijdens de behandelingsperiode die in totaal
100 weken duurt, krijgen de deelnemers ongeveer elke 4 weken een i.v. infuus
met aducanumab (in totaal 26 doses). In aanmerking komende deelnemers gaan dan
de LTE-behandelingsperiode in en gaan verder met de dosis 10 mg/kg aducanumab
Q4W gedurende nog eens 52 weken (in totaal 152 weken continue behandeling). Het
bezoek aan het einde van de behandeling vindt plaats in week 154. De deelnemers
hebben 18 weken na hun laatste dosis onderzoeksmiddel een
veiligheidsvervolgbezoek. Voor deelnemers die niet deelnemen aan de LTE vindt
dit vervolgbezoek plaats in week 118.

Tijdens de behandelingsperiode krijgt de onderzoeksdeelnemer gedurende ongeveer 2 jaar het onderzoeksmiddel eenmaal per maand (om de 4 weken) toegediend in de vorm van een infuus in een ader. De onderzoeksdeelnemers krijgen 26 infusen en elke infuustoediening duurt ongeveer 1 uur. Tijdens de LTE-behandelperiode krijgen de onderzoeksdeelnemer het onderzoeksmiddel nog eens 52 weken (nog eens 13 doses). Aangezien dit een open-labelonderzoek is, weten de onderzoeksdeelnemer en de onderzoeker welke dosis hij/zij krijgt. De onderzoeksdeelnemers ontvangen het onderzoeksmiddel aducanumab in toenemende doses, als volgt: o infuus 1 en 2 (week 1 en 4): 1 mg/kg o infuus 3 en 4 (week 8 en 12): 3 mg/kg o infuus 5 en 6 (week 16 en 20): 6 mg/kg o infuus 7 tot en met 39 (om de 4 weken gedurende week 24-100): 10 mg/kg

Er zijn momenteel geen therapieën beschikbaar die het klinisch beloop van de
ziekte van Alzheimer veranderen. Analyses van de gegevens die verzameld zijn
tot het einde van het onderzoek (de database van onderzoek 301 werd gesloten op
15 november 2019 en die van onderzoek 302 op 13 november 2019, met censurering
van werkzaamheidsgegevens na 20 maart 2019), in beide klinische fase
3-onderzoeken met aducanumab, toonden aan dat in onderzoek 302 de behandeling
met aducanumab de klinische achteruitgang van patiënten met de ziekte van
Alzheimer in een vroeg stadium significant verminderde in de groep met een hoge
dosis, gemeten aan de hand van het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt
(CDR-SB) en drie secundaire eindpunten (ADAS-Cog 13, MMSE en ADCS-ADL-MCI).
Daarnaast waren in onderzoek 301 ondersteunende gegevens verkregen, gebaseerd
op post-hoc analyses van subsets van deelnemers die voldoende blootgesteld
waren aan de hoogste dosis aducanumab (10 mg/kg).

Per 01 april 2019 waren naar schatting 3075 deelnemers blootgesteld aan
aducanumab. Hieronder vallen 2755 met aducanumab behandelde
onderzoeksdeelnemers uit onderzoek 301 en 302, waarvan er 1345 werden
toegewezen aan een streefdosis van 10 mg/kg. Het meest voorkomende ongewenste
voorval bij de onderzoeksdeelnemers uit onderzoek 301 en 302 met een
streefdosis van 10 mg/kg, was ARIA-E (32,9%). Het merendeel van de deelnemers
bij wie ARIA-E optrad, heeft tijdens een ARIA-E-episode geen symptomen
ondervonden. De symptomen die tijdens episoden van ARIA-E werden gemeld, waren
onder meer hoofdpijn, verwarring, duizeligheid, vermoeidheid, misselijkheid of
in zeldzame gevallen toevallen, waaronder langdurige toevallen. In de meeste
gevallen verdwenen dergelijke symptomen weer en over het algemeen gingen zij
niet gepaard met langdurige klinische gevolgen. Andere veel voorkomende
ongewenste voorvallen, bij onderzoeksdeelnemers uit onderzoek 301 en 302 met
een streefdosis van 10 mg/kg, waren hoofdpijn (18,7%), microbloedingen bij
ARIA-H (17,0%) en oppervlakkige siderose van het centraal zenuwstelsel bij
ARIA-H (13,8%). Net als bij ARIA-E had het merendeel van de
onderzoeksdeelnemers met microbloedingen en oppervlakkige siderose bij ARIA-H
geen symptomen. Het voordeel-risico-profiel van aducanumab wordt als gunstig
beschouwd.