Een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van Cabozantinib (XL184) bij proefpersonen met radiojodium-refractaire gedifferentieerde schildklierkanker bij wie er progressie is na vorige VEGFR gerichte therapie

Cabozantinib is een oraal kankerbestrijdend middel dat dat is goedgekeurd in de
Verenigde Staten en in andere landen waaronder deze van de Europese Unie en in
andere regio's wereldwijd voor de behandeling van patiënten met bepaalde types
van gevorderde nierkanker (niercelcarcinoom), leverkanker (hepatocellulair
carcinoom) en schildklierkanker (medullaire schildklierkanker). Er wordt
momenteel onderzoek gedaan naar cabozantinib en de behandeling van patiënten
met verschillende soorten kanker, waaronder uw soort kanker. Cabozantinib wordt
beschouwd als een onderzoeksgeneesmiddel voor gebruik bij
radiojodium-refractaire DTC (kanker die niet reageert op behandeling met
radioactief jodium) omdat het niet is goedgekeurd voor dit doel door
regelgevende autoriteiten. Tot dusver werd cabozantinib in het algemeen goed
verdragen door schildklierkankerpatiënten bij de doses die worden gebruikt
tijdens dit onderzoek.

De doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van het effect van
cabozantinib vergeleken met placebo op de PFS en de ORR bij proefpersonen met
RAI refractaire DTC die progressie hebben vertoond na eerdere op VEGFR gerichte
therapie.

Dit is een fase 3, multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek naar cabozantinib. In beide behandelingsgroepen
wordt aan de proefpersonen de beste ondersteunende zorg (BSC, best supportive
care) verstrekt. De PFS en ORR (de coprimaire werkzaamheidseindpunten) worden
door de BIRC geëvalueerd. Ongeveer 300 geschikte proefpersonen worden in een
verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar cabozantinib of placebo.

De onderzoeksdeelname van de proefpersonen bestaat uit de volgende perioden:
Periode vóór de behandeling: Potentiële proefpersonen worden gescreend om te
bepalen of ze voldoen aan de vereiste geschiktheidscriteria.
Screeningsbeoordelingen met betrekking tot de geschiktheid moeten binnen 28
dagen vóór de randomisatie worden uitgevoerd, tenzij anders gespecificeerd.

Behandelperiode: Proefpersonen die aan alle geschiktheidscriteria voor het
onderzoek voldoen, worden in een verhouding van 2:1 willekeurig toegewezen aan
de volgende behandelingsgroepen:
• Cabozantinibgroep: Orale cabozantinib (60 mg) dagelijks (q.d.)
• Placebogroep: Orale op cabozantinib lijkende placebo q.d.
De randomisatie wordt gestratificeerd door:
- Ontvangst van eerdere lenvatinib (ja vs. nee)
- Leeftijd bij geïnformeerde toestemming (<= 65 jaar vs. > 65 jaar)
In beide groepen worden de proefpersonen behandeld met BSC. Niet-protocollaire
antikankertherapie (NPACT, nonprotocol anticancer therapy) is niet toegelaten.

Cross-overfase: Omdat de proefpersonen in de onderzoekspopulatie beperkte
behandelingsmogelijkheden hebben, en om de kans op differentiële uitval bij
naar placebo gerandomiseerde proefpersonen te minimaliseren, mogen, met
betrekking tot het eindpunt van door de BIRC beoordeelde PFS, geschikte
proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar placebo overstappen naar
cabozantinib als ze radiologische ziekteprogressie (DP, disease progression)
volgens RECIST 1.1 hebben die is bevestigd door de BIRC. Om dit mogelijk te
maken:
• wordt een real-time dual-reader BIRC-beoordeling van radiologische beelden
volgens RECIST 1.1 gebruikt om objectieve radiologische DP tegelijkertijd met
de onderzoeksdeelname van de proefpersoon te documenteren.
• kunnen onderzoekers op het moment van de door de onderzoeker bepaalde
radiologische progressie volgens RECIST 1.1, de sponsor verzoeken om
bevestiging door de medische monitor (of aangewezen persoon) van de door de
BIRC bepaalde radiologische DP.
• Voor proefpersonen met door de BIRC bevestigde radiologische DP:
• Na goedkeuring door de medische monitor (of aangewezen persoon) van de
sponsor, mogen onderzoekers individuele proefpersonen deblinderen via het
interactieve responstechnologie (IRT) -systeem.
• Gedeblindeerde proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar placebo hebben de
volgende mogelijkheden:
• De onderzoeker mag dergelijke proefpersonen, als ze ervoor in aanmerking
komen (zie Bijlage B), de mogelijkheid bieden om over te stappen naar de
cross-overfase om cabozantinib te krijgen en onderzoeksbeoordelingen volgens
Bijlage B te ondergaan.
• Dergelijke proefpersonen die niet in aanmerking komen of ervoor kiezen om
niet over te stappen naar cabozantinib, moeten stoppen met de
onderzoeksbehandeling en doorgaan met beoordelingen na de behandeling zoals
beschreven in.
• Gedeblindeerde proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar cabozantinib mogen
de onderzoeksbehandeling voortzetten als de onderzoeker van mening is dat de
proefpersoon daar nog steeds klinisch baat bij ondervindt. De
onderzoeksbeoordelingen moeten worden voortgezet volgens Bijlage A.
• Proefpersonen zonder radiologische progressie volgens de BIRC worden niet
gedeblindeerd en moeten doorgaan met de geblindeerde onderzoeksbehandeling en
onderzoeksbeoordelingen volgens het schema in Bijlage A ondergaan.
Einde van de onderzoeksbehandeling: De proefpersonen krijgen de geblindeerde
onderzoeksbehandeling of de gedeblindeerde behandeling met cabozantinib zolang
ze daar volgens de onderzoeker klinisch baat bij blijven ondervinden of totdat
er sprake is van onaanvaardbare toxiciteit of de noodzaak voor een
niet-protocollaire systemische antikankerbehandeling. De behandeling mag na
radiologische progressie voortgezet worden zolang de onderzoeker van mening is
dat de proefpersoon klinisch baat bij de onderzoeksbehandeling blijft
ondervinden en dat het mogelijke voordeel van voortzetting van de
onderzoeksbehandeling opweegt tegen het mogelijke risico.
Periode na de behandeling: De eindbeoordeling van de veiligheid zal
plaatsvinden bij het bezoek voor follow-up na de behandeling, 30 (+14) dagen na
de datum van de beslissing om de onderzoeksbehandeling stop te zetten, tenzij
wordt bepaald dat er nog een AE (adverse event, ongewenst voorval) van graad
3/4 of een ernstige AE (SAE, serious adverse event, ernstig ongewenst voorval)
aanwezig is (het voorval wordt dan opgevolgd tot het verdwenen is).
Radiologische tumorbeoordelingen en beoordelingen van de
gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit (HRQOL, health-related quality of life)
(EQ-5D-5L) worden voortgezet volgens het in het protocol gedefinieerde schema
(Bijlage A) ten opzichte van de datum van randomisatie, ongeacht of de
onderzoeksbehandeling wordt gegeven, verminderd, onderbroken of stopgezet,
inclusief voor proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar placebo en die
overstappen naar cabozantinib (Bijlage B). Dientengevolge moeten deze
beoordelingen voor bepaalde proefpersonen misschien plaatsvinden in de periode
na de behandeling, inclusief na de eindbeoordeling van de veiligheid.
Daarnaast wordt na het bezoek voor follow-up na de behandeling ongeveer om de
12 weken contact opgenomen met de proefpersonen om de overlevingsstatus te
beoordelen en om ontvangst van NPACT en de verdere progressiestatus te
documenteren. Er moet alles in het werk worden gesteld om deze voor het
protocol specifieke evaluaties uit te voeren, tenzij de toestemming voor
niet-interventionele onderzoeksbeoordelingen wordt ingetrokken.

Voltooiing van het onderzoek per land of per centrum: Op het moment dat de
onderhoudsfase wordt opgestart, wordt het onderzoek in centra en in landen als
voltooid beschouwd als alle proefpersonen de veiligheidsfollow-up na de
behandeling hebben voltooid.
Onderhoudsfase: Nadat de primaire werkzaamheidseindpunten zijn geanalyseerd en
als de sponsor heeft bepaald dat er voldoende gegevens zijn verzameld om alle
onderzoekseindpunten goed te evalueren om, voor regelgevende doeleinden, het
veiligheids- en werkzaamheidsprofiel van het experimentele geneesmiddel in dit
onderzoek vast te stellen, zal het onderzoek beginnen met de overgang naar de
onderhoudsfase.
Als overgangsstap vóór het opstarten van de onderhoudsfase worden alle
geblindeerde onderzoeksproefpersonen gedeblindeerd en worden de
onderzoekscentra op de hoogte gesteld van hun gerandomiseerde
behandelingstoewijzingen.
• Gedeblindeerde proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar placebo hebben de
volgende mogelijkheden:
o De onderzoeker mag dergelijke proefpersonen, als ze ervoor in aanmerking
komen (zie Bijlage B), de mogelijkheid bieden om over te stappen naar de
cross-overfase om cabozantinib te krijgen en onderzoeksbeoordelingen volgens
Bijlage B te ondergaan.
o Dergelijke proefpersonen die niet in aanmerking komen of ervoor kiezen om
niet over te stappen naar cabozantinib, moeten stoppen met de
onderzoeksbehandeling en doorgaan met beoordelingen na de behandeling zoals
beschreven in.
• Gedeblindeerde proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar cabozantinib mogen
de onderzoeksbehandeling voortzetten als de onderzoeker van mening is dat de
proefpersoon daar nog steeds klinisch baat bij ondervindt. De
onderzoeksbeoordelingen moeten worden voortgezet volgens Bijlage A.

Na de datum dat het hele onderzoek is gedeblindeerd, krijgen de
onderzoekscentra 8 weken om de geschiktheid te bepalen en te beginnen met de
toediening van de cross-over behandeling met cabozantinib aan geschikte
proefpersonen die waren gerandomiseerd naar placebo; daarna wordt geen verdere
cross-over meer toegestaan.
Zodra het bezoek in week 9 op dag 1 (W9D1) in de cross-overfase is afgelegd
door de laatste proefpersoon op placebo die naar cabozantinib overstapte, en
nadat het centrum op de hoogte is gebracht door de sponsor, eindigt de
overgangsperiode en begint het onderzoek met de onderhoudsfase.
In de onderhoudsfase moeten de proefpersonen worden opgevolgd zoals beschreven
in Bijlage C. Proefpersonen die op de onderzoeksbehandeling blijven, blijven
deze krijgen totdat er aan een criterium voor in het protocol gedefinieerde
stopzetting is voldaan. Proefpersonen moeten periodieke
veiligheidsbeoordelingen (waaronder tests in het lokale laboratorium) en
tumorbeoordelingen ondergaan; de aard en frequentie van deze beoordelingen
moeten volgens de zorgstandaard zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de
onderzoeker om ervoor te zorgen dat de bezoeken door de proefpersonen vaak
genoeg plaatsvinden en dat er adequate beoordelingen worden uitgevoerd om de
veiligheid van de proefpersoon te verzekeren.
Proefpersonen die in de onderhoudsfase met de onderzoeksbehandeling stoppen, of
die al eerder met de onderzoeksbehandeling waren gestopt maar het bezoek voor
follow-up na de behandeling nog niet hadden afgelegd op het moment van de
overgang naar de onderhoudsfase, zullen de eindbeoordeling van de veiligheid
bij het bezoek voor follow-up na de behandeling ondergaan. Bij aanvang van de
onderhoudsfase is voor proefpersonen die het bezoek voor follow-up na de
behandeling hebben afgelegd geen verdere follow-up meer vereist.
De database van het klinische onderzoek wordt gesloten bij aanvang van de
onderhoudsfase. Alleen gegevens die zijn verzameld vóór de invoering van de
onderhoudsfase worden in een klinisch onderzoeksrapport gerapporteerd.

De proefpersonen nemen onderzoeksmedicatie (tabletten met 60 mg of 20 mg cabozantinib of een daarop gelijkende placebo) eenmaal daags oraal. De proefpersonen blijven de onderzoeksbehandeling voortzetten zolang ze volgens de onderzoeker klinisch baat blijven ondervinden of tot onaanvaardbare toxiciteit, de noodzaak voor niet-protocollaire systemische antikankerbehandeling, of andere redenen voor stopzetting van de behandeling. De toegewezen (en hoogste toegestane) dosis is 60 mg q.d. Er worden twee dosisverlagingen van de orale onderzoeksmedicatie (cabozantinib of een daarop gelijkende placebo) toegestaan (40 mg q.d. en 20 mg q.d.). Als comparator worden placebotabletten gebruikt die lijken op cabozantinibtabletten.

Zie het schema van bezoeken, onderzoeken en procedures in Appendix A (pagina
133-137) van het protocol.
De risico's verbonden met deelname aan het onderzoek zijn beschreven in het
informed consent form, hoofdstuk 6 en appendix D.