Een gerandomiseerde, open-label, fase I / II open platform studie, welke de veiligheid en werkzaamheid van nieuwe ruxolitinib combinaties bij myelofibrosepatiënten evalueert

MF wordt gedefinieerd door progressieve beenmergfibrose. Bloedarmoede is een
van de belangrijkste kenmerken van MF. Bijna 40% van de MF-patiënten heeft
hemoglobine (Hb) niveaus < 10 g / dL bij de diagnose, en bijna een kwart zijn
al rode bloedcellen (RBC) transfusie-afhankelijk. Alle patiënten met MF zullen
uiteindelijk bloedarmoede ontwikkelen, die geassocieerd is met inferieure QoL
metingen. Bovendien is bloedarmoede de ziekte die het meest consistent
geassocieerd wordt met een slechte prognose bij MF.

Ruxolitinib geeft verbeteringen in milt grootte en constitutionele symptomen.
Maar niet alle patienten reageren op ruxolitinib, sommige reageren naar verloop
van tijd niet meer op de ruxolitinib, of moeten deze staken door toxiciteiten.
Ruxolitinib verbetert de cytopenieën niet, maar kan de bloedarmoede verergeren
als gevolg van de tijdelijke onderdrukking van de erytropoëse, die in de loop
van de tijd ten minste gedeeltelijk wordt opgelost door continue therapie.
De huidige behandelingsmogelijkheden voor deze patiënten zijn beperkt in hun
werkzaamheid, duurzaamheid en verdraagbaarheid. De bloedarmoede en
thrombocytopenia zijn uitdagingen in het beheersing van MF gebleken en
vertegenwoordigen een hoge "unmet" medische behoefte. De combinatietherapie van
ruxolitinib met nieuwe middelen kan transformerende klinische voordelen hebben,
zoals een verbetering van PFS tezamen met een verbetering van cytopenie en in
het bijzonder bloedarmoede, evenals verbetering van QoL. Het doel van deze
studie is de veiligheid, farmacokinetiek en voorlopige werkzaamheid van de
combinatiebehandeling van ruxolitinib met 5 nieuwe middelen: siremadlin,
crizanlizumab, sabatolimab, LTT462 en NIS793 in MF-patienten te onderzoeken.

Om de veiligheid, verdraagbaarheid en aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) van elk
"combinatiemiddel" die met ruxolitinib wordt gebruikt (studie deel 1) te
karakteriseren.
De voorlopige werkzaamheid van elke nieuwe ruxolitinib-combinatie
behandelingsarm (studie deel 2 & 3) evalueren.

Dit is een open-label, multi-center, drieledige, fase Ib/II open platform
studie om de veiligheid en werkzaamheid van ruxolitinib in combinatie met
nieuwe middelen in myelofibrose patiënten te beoordelen. De studie bestaat uit
drie delen:
-Deel 1: Dosis escalatie en veiligheid van de dosis (aanbevolen Fase II
dosisbevestiging).
-Deel 2: Selectie
-Deel 3: Uitbreiding

In deel 1 van het onderzoek worden de proefpersonen tijdens de screening ingedeeld bij één van de volgende 5 behandelarmen: -Arm 1: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en siremadlin in verschillende dosisniveaus (10 mg, 20 mg (startdosis), 30 mg of 40 mg) PO op de eerste tot en met de vijfde dag van een cyclus van 28 dagen. -Arm 2: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en crizanlizumab 5 mg/kg IV Q4W -Arm 3: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en MBG453 800 mg IV Q4. -Arm 4: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en LTT462 100-300mg PO QD in kuren van 28 dagen -Arm 5: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en NIS793 2100 mg IV Q3W In deel 2 van het onderzoek worden de proefpersonen tijdens de screening gerandomiseerd naar een van de volgende 6 behandelarmen in een verhouding van 1:1:1:1:1:1 met ongeveer 25 proefpersonen per arm: -Arm 1: ruxolitinib 5-25 mg PO BID en siremadlin bij de RP2D van deel 1 PO op dag 1 tot 5 van een 28-daagse cyclus. -Arm 2: ruxolitinib 5-25 mg PO BID en crizanlizumab 5 mg/kg IV Q4W -Arm 3: ruxolitinib 5-25 mg PO BID en MBG453 800 mg IV Q4W. -Arm 4: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en LTT462 (RP2D) PO QD in kuren van 28 dagen -Arm 5: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en NIS793 2100 mg IV Q3W -Arm 6: ruxolitinib 5-25 mg PO BID monotherapie controle In deel 3 van het onderzoek worden de proefpersonen tijdens de screening gerandomiseerd naar een van de volgende 3 behandelarmen in een verhouding van 2:1:1 met respectievelijk ongeveer 20, 10 en 10 proefpersonen per arm: -Arm 1: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en nieuwe middel uit deel 2 (TBD). -Arm 2: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID en nieuwe middel uit deel 2 (TBD) voor 3 behandelingscycli, gevolgd door ruxolitinib stopzetting van de behandeling (d.w.z. nieuwe agent monotherapie controle). -Arm 3: Ruxolitinib 5-25 mg PO BID monotherapie controle

de PK sampling is intensief (fase 1b) voor de patient. Net als de infusen op
dag 1 van elke kuur (in vergelijking met de huidige therapie van alleen een
orale medicatie). Deel van de patienten zal geen infuus (MBG453 of
crizanlizumab, NIS793) loten, maar de andere orale medicatie (siremadlin of
LTT462).
De risico's zijn de bijwerkingen die horen bij de verschillende middelen en de
ongemakken die gepaard gaan met de extra bloedafnames.