Een fase 3, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd onderzoek naar ivosidenib of enasidenib in combinatie met inductietherapie en consolidatietherapie gevolgd door onderhoudsbehandeling bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom met toegenomen aantal blasten (MDS-EB2) met een IDH1 of IDH2 mutatie, die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie

• Leeftijd >=18 jaar
• Nieuw gediagnosticeerde AML of MDS met toegenomen aantal blasten-2 (EB2)
gedefinieerd volgens WHO criteria met gedocumenteerde IDH1 of IDH2 gene
mutatie (bepaald met de clinical trial assay) op een specifike site (IDH1 R132,
IDH2 R140, IDH2 R172). ). AML kan secundair zijn aan eerdere hematologische
aandoeningen, inclusief MDS en / of therapie-gerelateerd. Patiënten kunnen een
eerdere behandeling gehad hebben met hypomethylerende stoffen (HMA's) voor
MDS. HMA's moeten minstens vier weken vóór registratie worden gestopt.
• Patienten met zowel FLT3-mutatie als IDH1 of IDH2 mutatie kunnen alleen
geincludeerd worden als, om medische of andere reden, behandeling met een FLT3
inhibitor niet wordt overwogen
• Patiënt is geschikt voor intensieve chemotherapie
• WHO / ECOG-performance status <= 2
• Adequate leverfunctie bewezen door
o Serum totaal bilirubine <= 2,5x bovengrens van normaal (ULN) tenzij
veroorzaakt door ziekte van Gilbert (een mutatie in UGT1A1) (alleen voor
patienten in het IDH2 cohort), of leukemie betrokkenheid na schriftelijke
goedkeuring door de (co) hoofdonderzoeker
o Aspartaat-aminotransferase (AST), alanine-aminotransferase (ALT) en
alkalische fosfatase (ALP) <= 3,0 x ULN, tenzij veroorzaakt door leukemie
betrokkenheid na schriftelijke toestemming van de (co) hoofdonderzoeker
• Adequate nierfunctie gedefinieerd door creatinineklaring > 40 ml / min op
basis van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) van Cockroft-Gault
• Patiënt is in staat en bereid om toestemming te geven
• Schriftelijke toestemming
• Vouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een zwangerschapstest ondergaan voor
start met de onderzoeksmedicatie en de test moet negatief zijn.
• Vrouwelijke patiënt moet aan een van de vol gende criteria voldoen:
o In niet-vruchtbare leeftijd:
* Postmenopauzaal (gedef inieerd als ten minste 1 jaar zonder menstruatie)
zijn voorafgaand aan de screening, of
* Gedocumenteerde chirurgisch steriele posthysterectomie of status van
posthysterectomie (ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening)
o Of, als van vruchtbare leeftijd,
* Ermee akkoord gaan niet zwa nger proberen te worden tijdens het onderzoek en
gedurende 6 maanden na de
laatste toediening van het studiegeneesmiddel
* En een negatieve urine- of serumzwangersc hapstest bij screening
* En, indien heteroseksueel actief, ermee akkoord gaan om een doeltreffende*
anticonceptiemethode gebruiken tijdens de studie en gedurende minstens 6
maanden na de studiebehandeling
* Zeer doeltreffende vormen van anticonceptie zijn:
• Consistent en correct gebruik van erkende hormon ale anticonceptie die de
ovulatie remmen,
• Erkend spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS),
• Afbinding van de eileiders,
• Vasectomie (een vasectom ie is een zeer effectieve anticonceptiemethode mits
de afwezigheid van sperma is bevestigd. Als dat niet het geval is, moet er een
extra zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt.)
• De man is steriel door orchidectomie.
• Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd
als deze wordt gedefinieerd als
het zich onthouden van gemeenschap tijdens de gehele periode van risico die
verband houdt met de studiegrootte.
* In de lijst is niet alles inbegrepen. Voorafgaand aan de inschrijving, is de
onderzoeker verantwoordelijk voor het bevestigen van de patiënt tijdens de
protocolgedefinieerde periode gebruik te maken van zeer effectieve vormen van
anticonceptie per de vereisten van het CTFG richtsnoer *Aanbevelingen met
betrekking tot anticonceptie en zwangerschapstesten in klinsiche onderzoeken* ,
september 2014 (en eventuele updates daarvan).
o Een vrouwelijke patiënt moet ermee akk oord gaan om geen borstvoeding te
geven vanaf de screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende
2 maanden en 1 week na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
o Een vrouwelijke pa tiënt mag geen eicellen doneren vanaf de screening en
gedurende de gehele
onderzoeksperiode, en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het
studiegeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden,
moeten zeer effectie ve anticonceptie gebruiken volgens aanvaarde normen, naast
een barrièremethode die begint bij screening en doorgaan gedurende de
onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden en 1 week na de laatste toediening van
het studiegeneesmiddel.
• Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren vanaf de screening en
gedurende de gehele
onderzoeksperiode en gedurende 4 maanden en 1 week na de definitieve toediening
van het studiegeneesmiddel.
.• Toestemmen om niet in een ander klinisch onderzoek te participeren

• Eerdere chemotherapy voor AML of MDS-EB2 (met uitzondering van HMA)
Hydroxyurea is toegestaan voor de regulatie van perifere leukemie blasten bij
patiënten met leukocytose (bijv.
witte bloedcellen [WBC] getal> 30 x 10^9 / L)
• Zowel een IDH1 als een IDH2 mutatie
• Acute promyelocyten leukemie (APL) met PML-RARA of een van de andere
pathognomonische variant fusiegenen / chromosoomtranslocaties
• Blastencrisis na CML
• Bekende of vermoedelijke overgevoeligheid voor Ivosidenib of Enasidenib en/of
hulpstoffen.
• Het nemen van medicatie die mogelijk interfereert met de onderzoeksmedicatie,
tenzij de patient naar een andere medicijn kan worden overgezet voor inclusie
of tenzij de medicatie goed gemonitord kan worden tijdens het onderzoek.
• Het nemen van P-glycoprotein (P-gp) of breast cancer resistance protein
(BCRP) transporter-sensitive substraat medicatie tenzij de patient naar een
andere medicijn kan worden overgezet >= 5 halfwaarde tijden voor de eerste
toediening van ivosidenib of enasidenib of tenzij de medicatie goed gemonitord
kan worden tijdens het onderzoek.
• Borstvoeding geven aan het begin van de onderzoeksbehandeling
• Actieve infectie, inclusief hepatitis B- of C- of HIV-infectie die bij
randomisatie. Een infectie die wordt gecontroleerd met een goedgekeurde of
nauwlettend gecontroleerde antibioticum / antivirale / antischimmelbehandeling
is toegestaan.
• Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit. Patiënten worden niet
geacht een momenteel actieve maligniteit te hebben als zij de therapie hebben
voltooid en volgens hun arts minder dan 30% kans hebben op een recidief binnen
één jaar. Echter, patiënten met de volgende geschiedenis / condities zijn
toegestaan:
o Basale en plaveiselcelcarcinoom van de huid;
o In situ carcinoom van de cervix;
o In situ carcinoom van de borst;
o Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker
• Significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van
de onderzoeksbehandeling, waaronder:
o New York Heart Association (NYHA) Congestief hartfalen van klasse III of IV;
o Myocard infarct;
o Instabiele angina pectoris en / of beroerte;
o Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 40% gemeten door ECHO- of MUGA-scan
binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• QTc-interval met behulp van Fridericia's formule (QTcF) >= 450 msec of andere
factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen vergroten
(bijv. Hartfalen, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom). Verlengd
QTc-interval geassocieerd met bundeltakblok of pacemaking is toegestaan met
schriftelijke goedkeuring van de (co) hoofdonderzoeker.
• Het nemen van medicatie waarvan bekend is dat ze het QT interval verlengen
(zie appendix K), moet vermeden worden tenzij het van belang geacht wordt en er
geen passend alternatief is. In dit soort gevallen mogen ze toegediend worden,
echter dit goed gemonitord worden.
• Dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen die de
inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen
beperken
• Klinische symptomen die wijzen op actieve leukemie van het centraal
zenuwstelsel (CZS) of bekende leukemia bij het centrale zenuwstelsel. Evaluatie
van cerebrospinale vloeistof (CSF) tijdens screening is alleen nodig als er een
klinisch vermoeden bestaat van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel door
leukemie tijdens screening
• Bekende medische geschiedenis van progressieve multifocale
leukoencephalopathie (PML)
• Onmiddellijke levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie, zoals
ongecontroleerde bloeding, pneumonie met hyoxia of shock, en / of verspreide
intravasculaire stolling
• Elke andere medische of psychologische aandoening die door de onderzoeker
wordt geacht waarschijnlijk te interfereren met het vermogen van een patiënt om
geïnformeerde toestemming te geven of deel te nemen aan het onderzoek
• Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische toestand welke
het naleven van het
onderzoeksprotocol en het follow - up schema potentieel belemmerd