Een multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek naar M7824 met gelijktijdige chemoradiotherapie gevolgd door M7824, versus gelijktijdige chemoradiotherapie plus placebo gevolgd door durvalumab, bij deelnemers met niet-reseceerbare stadium III niet-kleincellige longkanker

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek als aan
elk van de volgende criteria is voldaan:
Leeftijd
1. 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde
toestemmingsverklaring. In Japan is bij patiënten jonger dan 20 jaar behalve de
schriftelijke toestemming van de patiënt ook de schriftelijke geïnformeerde
toestemming van zijn/haar ouder of voogd nodig., Type deelnemer en
ziektekenmerken
2. Deelnemers moeten meetbare of niet-meetbare maar wel te beoordelen ziekte
hebben naar het oordeel van de onderzoeker. Deelnemers moeten histologisch
gedocumenteerde NSCLC hebben die zich presenteren met lokaal stadium III
gevorderde, niet-reseceerbare ziekte (International Association for the Study
of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology (IASLC Staging Manual in
Thoracic Oncology), v8).
3. De beschikbaarheid van tumormateriaal (< 6 maanden oud) dat geschikt is voor
biomarkeranalyse is verplicht voor alle deelnemers en bevestiging door het
centrale laboratorium is vereist. Voor deelnemers in de veiligheidsinloopfase
van het onderzoek wordt PD-L1 expressie retrospectief door het centrale
laboratorium getest. Voor deelnemers in de expansie-fase van het onderzoek moet
PD-L1 expressie voor randomizatie door het centrale laboratorium zijn getest en
moeten de resultaten beschikbaar zijn. Alleen de resultaten van de test door
het centrale laboratorium zullen voor randomisatie worden gebruikt, en als de
PD-L1 status niet evalueerbaar is, komt de deelnemer niet in aanmerking voor
dit onderzoek.
Tumormonsters die verkregen zijn door middel van endoscopische biopsieën,
dikkenaaldbiopsieën, excisiebiopsieën, stansbiopsieën en chirurgisch
lichaamsmateriaal dat minder dan 6 maanden oud is en geschikt is voor
biomarkeranalyse zijn aanvaardbaar. Biopten die verkregen zijn door middel van
fijne naald aspiratie zijn niet aanvaardbaar., 4. Deelnemers met een tumor met
een EGFR-sensitiserende (activerende) mutatie, ALK-translocatie of
ROS1-herschikking komen in aanmerking voor deelname. Deze testen zijn geen
vereisten voor insluiting in het onderzoek.
5. Deelnemers met actuele post-obstructieve longontsteking als gevolg van de
tumor komen in aanmerking voor deelname.
6. Indien er een borstvliesuitstroming aanwezig is, moet aan de volgende
criteria worden voldaan om uit te sluiten dat er sprake is van een maligne
aandoening (ongeneeslijke T4-ziekte):
a. Als er pleuravocht te zien is op zowel de CT-scan als op een röntgenfoto van
borstkas,
moet een thoracocentese worden verricht om te controleren of het pleuravocht
cytologisch negatief is.
b. Deelnemers met een exsudatieve borstvliesuitstroming worden uitgesloten van
deelname, ongeacht de cytologie.
c. Deelnemers met effusies met slechts een minimale vochthoeveelheid, d.w.z.
effusies die te klein zijn om veilig een punctie op uit te voeren, komen wel in
aanmerking voor deelname.
7. Indien bij de deelnemer eerder een thoracotomie is verricht, moet dit ten
minste 3 weken geleden zijn.
8. Deelnemers moeten voldoende longfunctie hebben, gedefinieerd als geforceerd
uitademingsvolume in 1 seconde (FEV1) * 1,2 liter of * 50% van het voorspelde
normale volume, gemeten binnen 3 weken vóór randomisatie. Indien een deelnemer
niet aan de hierboven vermelde criteria voldoet, kan een behandeling met
geïnhaleerde steroïden en bronchodilatatoren worden ingezet als dat klinisch
geïndiceerd is, en kan na 1-2 weken opnieuw worden beoordeeld of de deelnemer
in aanmerking komt voor het onderzoek.
9. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1 bij de keuring en op de dag van de eerste
dosis.
10. Levensverwachting * 12 weken.
11. Heeft voldoende orgaanfunctie, bepaald aan de hand van de volgende
laboratoriumwaarden
a. Adequate hematologische functie, vastgesteld aan de hand van het absolute
aantal neutrofielen (ANC) * 1,5 × 109/l, aantal bloedplaatjes * 100 × 109/l en
hemoglobine * 9 g/dl.
b. Adequate leverfunctie, vastgesteld aan de hand van totaal bilirubine * 1,5 ×
de bovengrens van normaal (ULN), aspartaataminotransferase (ASAT) * 3,0 × ULN,
alanine-aminotransferase (ALAT) * 3,0 × ULN en alkalische fosfatase * 2,5 × ULN.
c. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als creatinine * 1,5 × ULN of een
berekende creatinineklaring (CrCl) * 50 ml/min voor deelnemers met een
creatinine > 1,5 × ULN (GFR kan ook worden gebruikt). NB: bij het berekenen van
de CrCl dient de standaardwerkwijze van de instelling te worden gevolgd. Als er
geen lokale richtlijn beschikbaar is, dient de CrCl te worden berekend met
behulp van de Cockroft-Gault-formule:
CrCl = ((140-leeftijd) * gewicht (kg) * (0,85 uitsluitend voor vrouwen)) / (72
* creatinine)
d. Adequate bloedstollingsfunctie gedefinieerd als een internationaal
genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) * 1,5 × ULN tenzij de
deelnemer antistollingstherapie krijgt, en een geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT) * 1,5 × ULN tenzij de
deelnemer antistollingstherapie krijgt.
Seksueel contact
12. Het gebruik van anticonceptiemiddelen door mannen of vrouwen dient in
overeenstemming te zijn met de lokale regelgeving aangaande
anticonceptiemethoden voor deelnemers aan klinisch onderzoeken.
a. Mannelijke deelnemers:
De anticonceptiemethoden die zijn aangegeven in de bijsluiter van de
goedgekeurde chemotherapie moeten voortgezet worden. Indien geen
anticonceptiemethode is aangegeven, dienen er methoden te blijven worden
toegepast die vergelijkbaar zijn met die voor het experimentele middel, d.w.z.
instemmen met het volgende gedurende de interventieperiode van het onderzoek en
gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel
- Geen sperma doneren
PLUS een van de volgende twee opties:
- Geen geslachtsgemeenschap hebben met een vrouw die kinderen kan krijgen
OF
- Een mannencondoom gebruiken: bij geslachtsgemeenschap met een vrouw die
kinderen kan krijgen, die op dat moment niet zwanger is, en haar aanraden een
zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van <
1% per jaar, zoals beschreven in bijlage 3, aangezien een condoom kan scheuren
of lekken.
b. Vrouwelijke deelnemers:
- Mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en dienen te voldoen aan ten
minste één van de volgende criteria:
- Niet een vrouw die kinderen kan krijgen
OF
- Indien ze wel een vrouw is die kinderen kan krijgen, een zeer effectieve
anticonceptiemethode gebruiken (d.w.z. een methode met een faalpercentage van
<1% per jaar), waarvan de betrouwbaarheid bij voorkeur niet sterk afhankelijk
is van de gebruiker, zoals beschreven in bijlage 3 van het protocol gedurende
de volgende perioden:
- Vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel(en), bij gebruik van hormonale
anticonceptiemiddelen:
- Heeft ten minste één cyclus van 4 weken van een orale anticonceptiepil
afgerond en haar menstruatie is begonnen of al voorbij
OF
- Heeft gedurende ten minste 28 dagen een anticonceptivum met depot-werking of
een oraal anticonceptivum met verlengde cyclus gebruikt en beschikt over een
gedocumenteerde negatieve zwangerschapstest, uitgevoerd met een zeer gevoelige
bepaling.
- Tijdens de interventieperiode:
- Anticonceptiemethoden die zijn aangegeven in de bijsluiter van de
goedgekeurde chemotherapie dienen voortgezet te worden. Indien geen
anticonceptiemethode is aangegeven, dienen methoden te worden voortgezet die
vergelijkbaar zijn met die voor het experimentele middel na de
behandelingsperiode van het onderzoek (d.w.z. na toediening van de laatste
dosis onderzoeksmiddel) gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis
onderzoeksmiddel en dient zij ermee in te stemmen tijdens die periode geen
eicellen (ova, oöcyten) te doneren voor voortplantingsdoeleinden.
- Een negatieve zwangerschapstest hebben, zoals vereist volgens de lokale
voorschriften, op dag 1 van week 1, vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel.
- Aanvullende vereisten voor zwangerschapstesten tijdens en na de
onderzoeksinterventie zijn opgenomen in het handelingenschema (SoA).
- De onderzoeker beoordeelt de medische voorgeschiedenis,
menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico te
verkleinen dat een vrouw met een vroege, niet-gedetecteerde zwangerschap, in
het onderzoek wordt ingesloten.
Geïnformeerde toestemming
13. Kan ondertekende geïnformeerde toestemming geven, zoals aangegeven in
bijlage 2 van het protocol, met inbegrip van het instemmen met de eisen en
restricties die zijn aangegeven op het toestemmingsformulier en in dit
protocol.

Deelnemers worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als ze voldoen aan
één van de volgende criteria:
Medische aandoeningen
1. Gemengde histologie van kleincellige en niet-kleincellige longkanker.
2. Borstvliesuitstromingen met meer dan een minimale vochthoeveelheid,
exsudatieve effusies of cytologisch positieve borstvliesuitstromingen.
3. Recente ingrijpende chirurgie in de 4 weken voorafgaand aan de opname in het
onderzoek (met uitzondering van het creëren van vasculaire toegang) waardoor
toediening van onderzoeksmiddel niet mogelijk is.
4. Actieve of eerdere gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte
van Crohn, colitis ulcerosa).
5. Voorgeschiedenis van orgaantransplantatie waarvoor therapeutische
immunosuppressie nodig is.
6. Significante acute of chronische infecties met inbegrip van onder andere:
a. Bekende medische voorgeschiedenis of positief getest op humaan
immunodeficiëntievirus (hiv) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom
(aids) (testen bij de keuring is niet vereist). Als een onderzoeker voor een
deelnemer bij de keuring een sterk vermoeden van hiv-infectie heeft zonder
bekende voorgeschiedenis, maar de deelnemer weigert zich te laten testen,
overleg dan met de medisch toezichthouder om te beoordelen of de betreffende
deelnemer in aanmerking komt. (Opmerking: testen op hiv is niet verplicht voor
opname in het onderzoek; als dit echter op enig moment tijdens de keuring of
gedurende het onderzoek wordt gedaan, moet het onderzoekscentrum toestemming
van de deelnemer verkrijgen voor testen op hiv conform de reguliere lokale
richtlijnen.)
b. Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)
(positief voor HBV-oppervlakte-antigeen en positief voor antilichamen tegen het
hepatitis B kernantigeen en bij reflextest positief voor HBV DNA, of alleen
positief voor antilichamen tegen het hepatitis B kernantigeen en bij reflextest
positief voor HBV DNA, of positief voor antilichamen tegen hepatitis C-virus
(HCV) en bij reflextest positief voor HCV RNA bij de baseline. Overleg met de
medisch toezichthouder als er een bekende voorgeschiedenis van infectie met HBV
of HCV is. Indien klinisch geïndiceerd moeten deelnemers met een HBV-infectie
behandeld worden en bij het begin van hun deelname een stabiele dosis
antivirale middelen gebruiken (bijv. entecavir, tenofovir of lamivudine;
adefovir of interferon zijn niet toegestaan) en een plan hebben voor monitoring
en behandeling conform de richtlijnen in de betreffende bijsluiter. Deelnemers
die bij de opname in het onderzoek actieve therapie tegen HCV gebruiken, moeten
een stabiele dosis gebruiken zonder gedocumenteerde klinisch significante
verstoring bij leverfunctietesten of hematologische
afwijkingen (moeten voldoen aan de bovenstaande criteria) en moeten een plan
hebben voor monitoring en behandeling conform de richtlijnen in de betreffende
bijsluiter. De virustiters van HBV en/of HCV moeten bij deze deelnemers
regelmatig worden gecontroleerd conform het handelingenschema (SoA).
c. Deelnemers met actieve tuberculose (voorgeschiedenis van blootstelling of
voorgeschiedenis van positieve tuberculosetest; plus aanwezigheid van klinische
symptomen of bevindingen bij lichamelijk onderzoek of radiologisch onderzoek).
7. Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder maar niet beperkt tot,
symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, instabiele
angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweer of gastritis, actieve
hemorragische diathese, of een psychiatrische ziekte/sociale omstandigheden
waardoor de patiënt niet goed aan de onderzoeksvereisten kan voldoen of
waardoor de patiënt niet goed in staat is schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven. Deelnemers met een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese
of recente ernstige bloedingsgebeurtenissen die door de onderzoeker als een
hoog risico voor behandeling met onderzoeksmedicatie worden beschouwd, zijn ook
uitgesloten.
8. Verergering van chronische obstructieve longziekte of een andere
respiratoire ziekte waarvoor ziekenhuisopname nodig is of waardoor de
onderzoeksbehandeling niet kan worden gegeven, binnen 30 dagen vóór
randomisatie.
9. Bekende klinische voorgeschiedenis van tuberculose, longsarcoïdose en
interstitiële longziekten.
10. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit in de 3 jaar
voorafgaand aan het starten met het onderzoeksmiddel, met uitzondering van
adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid,
adequaat behandelde carcinoma in situ, bijvoorbeeld carcinoma in situ van de
baarmoederhals, of oppervlakkige blaaskanker. Voorgeschiedenis van andere
gelokaliseerde maligniteiten die met curatieve bedoelingen zijn behandeld
moeten met de Medische Monitor worden besproken.
11. Ongecontroleerde neuropathie van graad 2 of hoger, ongeacht de oorzaak.
12. Deelnemers met significant gehoorverlies en deelnemers die niet bereid zijn
een kans op verder gehoorverlies te accepteren (de onderzoeker dient
behandeling van de deelnemer met carboplatine/paclitaxel te overwegen).,
Eerdere/gelijktijdige therapie
13. Eerdere systemische cytotoxische chemotherapie voor NSCLC of een ander
antilichaam of geneesmiddel gericht tegen co-regulatoire eiwitten voor
T-celregulering (immuuncheckpoints) zoals antilichamen tegen PD-(L)1 of
antilichamen tegen CTLA-4.
14. Huidig of eerder gebruik van immunosuppressieve geneesmiddelen in de 28
dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel, met uitzondering van intranasale
en geïnhaleerde corticosteroïden of systemische corticosteroïden bij
fysiologische doses van niet hoger dan 10 mg/dag prednison of een equivalent
corticosteroïde. Systemische toediening van steroïden die nodig is voor het
onder controle houden van toxiciteit als gevolg van de radiotherapie die een
onderdeel vormt van de chemoradiotherapie voor lokaal gevorderde NSCLC, is
toegestaan.
15. Een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in
het afgelopen jaar (1 jaar) (d.w.z. met ziektemodificerende middelen,
corticosteroïden, of immunosuppressieve geneesmiddelen), OF krijgt systemische
steroïdtherapie < 3 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel of
krijgt enige andere vorm van immunosuppressieve geneesmiddelen. Deelnemers die
hormoonsubstitutie met corticosteroïden nodig hebben, komen in aanmerking als
de steroïden uitsluitend worden toegediend ten behoeve van hormoonsubstitutie
en in een lage dosis (doorgaans * 10 mg prednison of equivalent per dag).
Equivalente doses hydrocortison zijn ook toegestaan mits toegediend als
substitutietherapie. Het gebruik van corticosteroïden tijdens het onderzoek als
premedicatie voor allergieën/reacties op i.v. contrastmiddelen (voor scans) is
toegestaan en moet worden gedocumenteerd. Dit moet worden overlegd met de
medisch toezichthouders voor klinische indicaties waarbij deelnemers mogelijk
een hogere dosis nodig hebben. Actieve auto-immuunziekte die zou kunnen
verergeren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Deelnemers met
diabetes type I, vitiligo, alopecia, psoriasis, of hypo- of hyperthyreoïdie
waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
Raadpleeg voor andere auto-immuunziekten de medisch toezichthouder.
16. Inenting met levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen vóór het krijgen van
onderzoeksmiddel.
17. Gelijktijdig gebruik van een niet-toegestaan geneesmiddel, zoals
gedefinieerd in sectie 6.5.2 van het protocol binnen 4 weken voorafgaand aan de
randomisatie.
18. Bekende ernstige overgevoeligheid (graad 3 of hoger volgens de Common
Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute
(NCI-CTCAE) v5.0) voor de tijdens het onderzoek gebruikte interventies of voor
bestanddelen in de formuleringen daarvan, of ongecontroleerde astma (d.w.z. 3
of meer kenmerken van gedeeltelijk gecontroleerde astma).
Eerdere/gelijktijdige deelname aan klinisch onderzoek
19. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een experimenteel product in
de voorgaande 4 weken.
20. Gelijktijdige insluiting in een ander klinisch onderzoek, tenzij het een
observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft, of de
vervolgperiode van een interventioneel onderzoek.
Diagnostische bepalingen
21. * 10% gewichtsverlies in de voorgaande maand.
22. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, en mannelijke
of vrouwelijke patiënten die in staat zijn kinderen te krijgen of te verwekken
en die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
Overige uitsluitingen
23. Iedere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de beoordeling
van het onderzoeksmiddel of de interpretatie van de resultaten betreffende de
veiligheid van de deelnemer of de onderzoeksresultaten zou kunnen verstoren.