Gerandomiseerd fase IIb onderzoek naar biomarkers bij een eerstelijns behandeling van gevorderde tripel negatieve borstkanker met carboplatin-cyclofosfamide in vergelijking met paclitaxel met of zonder bevacizumab (TRIPLE-B studie);Titel na amendement van 12 augustus 2017:
Gerandomiseerd fase IIb onderzoek naar biomarkers bij een eerstelijns behandeling van gevorderde tripel negatieve borstkanker met carboplatin-cyclofosfamide in vergelijking met paclitaxel met of zonder atezolizumab (TRIPLE-B

Oorspronkelijk geformuleerde achtergrond van de studie:
Tripel negatieve borstkanker(TNBC) is elke borstkanker waarbij geen genen
aanwezig zijn voor de oestrogeen-, de progresteron- en de HER2/neu-receptor.
TNBC is moeilijk te behandelen en heeft een slechte overleving. In ca. 40% van
de gevallen metastaseert de ziekte en deze patiënten hebben een mediane
overleving van 1 jaar. TNBC wordt onderverdeeld in minimaal 2 moleculaire
entiteiten: BRCA-achtig en niet BRCA-achtig. Meer dan 30% van TNBC heeft een
verhoogd aantal VEGFA kopieën. In preklinisch onderzoek wordt door de
toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie de tumor toegankelijker voor het
geneesmiddel. Bij de mens doet monotherapie met bevacizumab de bloedvoorziening
van de tumor normaliseren. Het is onbekend welk moleculaire subtype door de
toevoeging van bevacizumab aan eerstelijns chemotherapie een progressievrije
overlevingswinst (PFS) boekt. Er zijn aanwijzingen dat patiënten met hoge VEGFA
en/of VEFGR-2 bloedspiegels het meeste voordeel hebben. In deze studie willen
wij onderzoeken of er een moleculaire subgroep bestaat die een PFS voordeel
haalt uit de toevoeging van bevacizumab aan eerstelijns chemotherapie.
Er zijn aanwijzingen dat BRCA-achtige TNBC meer gevoelig is voor bifunctionele
alkylerende en platinum middelen dan niet BRCA-achtigen en dat ze relatief
ongevoelig zijn voor taxanen. Daarom verwachten we, omdat TNBCs in zijn
algemeenheid veel winst van taxanen hebben, dat niet BRCA-achtigen extreem
gevoelig zijn voor taxanen.
Bevacizumab en paclitaxel werken synergistisch in preklinische modellen. Daarom
verwachten we dat de toevoeging van bevacizumab aan paclitaxel tot een
wezenlijke PFS-winst leidt bij niet BRCA-achtige patiënten. Deze hypothesen
willen wij graag testen in een prospectieve klinische studie.

Achtergrond van de studie volgens het in augustus 2017 geamendeerde protocol:
Tripel negatieve borstkanker(TNBC) is elke borstkanker waarbij geen genen
aanwezig zijn voor de oestrogeen-, de progresteron- en de HER2/neu-receptor.
TNBC is moeilijk te behandelen en heeft een slechte overleving. In ca. 40% van
de gevallen metastaseert de ziekte en deze patiënten hebben een mediane
overleving van 1 jaar. TNBC wordt onderverdeeld in minimaal 2 moleculaire
entiteiten: BRCA-achtig en niet BRCA-achtig.
Er zijn aanwijzingen dat BRCA-achtige TNBC meer gevoelig is voor bifunctionele
alkylerende en platinum middelen dan niet BRCA-achtigen en dat ze relatief
ongevoelig zijn voor taxanen. Daarom verwachten we, omdat TNBCs in zijn
algemeenheid veel winst van taxanen hebben, dat niet BRCA-achtigen extreem
gevoelig zijn voor taxanen. TNBCs hebben een relatief hoge mutatielast, wat
leidt tot de vorming van neoantigenen. Dit maakt dieze tumorsoort een
aantrekkelijk doelwit voor immunomodulatoren.
Atezolizumab, is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam, gericht op humaan
PD-L1.Van atezolizumab is activiteit bij TNBC aangetoond. Het is onze hypothese
dat de toevoeging van atezolizumab aan paclitaxel of carboplatin-cyclofosfamide
de antitumorwerking van deze schemata zal doen toenemen. Dit kan mogelijk
leiden tot duurzame responses in een subgroep van patiënten. Het is onbekend of
de toevoeging van atezolizumab aan eerstelijns chemotherapie bij TNBC beter
werkt dan de toevoeging van dit antilichaam aan een tweedelijns behandelschema.
Daarom en en vanwege de slechte resultaten bij patiënten met gevorderde TNBC
met ziekteprogressie na eerstelijns palliatieve chemotherapie, zal aan
patiënten die in de TRIPLE B studie gerandomiseerd werden naar een arm met
uitsluitend chemotherapie, de kans geboden worden om bij ziekteprogressie over
te stappen naar het andere chemotherapieschema plus atezolizumab.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516202-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Oorspronkelijk geformuleerde doelstellingen van de studie:
Primair:
1. Prospectieve analyse of VEGFR2 plasmaspiegels bij baseline een voorspellende
waarde hebben voor winst in PFS door toevoeging van bevacizumab aan eerstelijns
palliatieve chemotherapie bij TNBC.
2. Valideren dat de BRCA-achtige test de verschillen in PFS voorspelt bij
eerstelijns alikylerende en platinum middelen in vergelijking met paclitaxel bi
TNBC.
Secundair:
1. Valideren dat toevoeging van bevacizumab aan eerstelijns palliatieve
chemotherapie een PFS verbetering geeft.
2. Evalueren of een betere drug access t.g.v. de toevoeging van bevacizumab
zichtbaar gemaakt kan worden door vergelijking van de effectiviteit van de
toevoeging van bevacizumab bij BRCA-achtige patiënten met
carboplatin/cyclofosfamide en bij niet BRCA-achtige patiënten met paclitaxel.
3. Evalueren of er een verschil bestaat tussen de effectiviteit (PFS) van aan
chemotherapie toegevoegde bevacizumab bij wel en niet BRCA-achtige TNBC.
4. Evalueren of een alkylerend-platinum regime effectiever is dan paclitaxel
als eerstelijns chemotherapie m.b.t. PFS bij BRCA-achtige TNBC.
5. Evalueren of paclitaxel effectiever is dan een alkylerend-platinum regime
als eerstelijns chemotherapie m.b.t. PFS bij niet BRCA-achtige TNBC.
6. Evalueren in een post-hoc analyse of patiënten met een hoog aantal VEGFA
kopieën meer winst halen uit bevacizumab dan patiënten die dit niet hebben.
7. Definiëren van biomarkers die een PFS voordeel kunnen voorspellen van de
toevoeging van bevacizumab.
8. Definiëren van biomarkers die een PFS voordeel kunnen voorspellen van
carboplatin-cyclofosfamide
9. Definiëren van biomarkers die een PFS voordeel kunnen voorspellen van
paclitaxel.
10. Evaluatie van totale overleving voor alle (sub)groepvergelijking die ook
voor PFS zijn gespecificeerd.
11. Evaluatie van toxiciteit.

Doelstellingen van de studie volgens het nu (september 2024) geamendeerde
protocol:
Primair:
1. Valideren dat de BRCA1-achtige test de verschillen in progressievrije
overleving (PFS) voorspelt bij eerstelijns alikylerende en platinum middelen in
vergelijking met paclitaxel bij TNBC
Secundair:
1. Welke chemotherapie-backbone (carboplatin-cyclophosphamide of paclitaxel)
beter is i.c.m. atezolizumab met betrekking tot PFS.
2. Toegevoegde waarde van atezolizumab +
carboplatin-cyclophosphamide/paclitaxel in patiënten met een PD-L1 CPS score
van >= 10.
3. Test de winst in PFS van de toevoeging van atezolizumab aan chemotherapie
4. Prospectief analyseren vof de PD-L1 status intumorcellen of in
tumorinfiltrerende immuuncellen een voorspellende waarde heeft voor potentiële
verschillen in PFS winst van de toevoeging van atezolizumab aan eerste lijns
palliatieve chemotherapie
5. Analyseren of de mate van intratumoraal CD8 en TIL een voorspellende waarde
heeft voor verschillen in PFS winst van de toevoeging van atezolizumab aan
eerste lijns palliatieve chemotherapie bij TNBC
6. Evalueren of een alkylerend-platinum regime effectiever is dan
paclitaxel als eerstelijns chemotherapie m.b.t. PFS bij BRCA-achtige TNBC.
7. Evalueren of paclitaxel effectiever is dan een alkylerend-platinum regime
als eerstelijns chemotherapie m.b.t. PFS bij niet BRCA-achtige TNBC
8. Definiëren of verschillende TNBC moleculaire subtypes -gebaseerd op de
analyse van de RNA-expressie- een voorspellende waarde heeft voor verschillen
in PFS winst van de toevoeging van atezolizumab aan eerste lijns palliatieve
chemotherapie bij TNBC
9. Definiëren of de LDH waarde voor behandeling een voorspellende waarde heeft
voor verschillen in PFS winst van de toevoeging van atezolizumab aan eerste
lijns palliatieve chemotherapie bij TNBC
10. Definiëren van biomarkers die een voorspellende waarde hebben voor een PFS
winst van carboplatin-cyclofosfamide als eerste lijns palliatieve chemotherapie
bij TNBC
11. Definiëren van biomarkers die een voorspellende waarde hebben voor een PFS
winst van paclitaxel als eerste lijns palliatieve chemotherapie bij TNBC
12. Definiëren van biomarkers die een voorspellende waarde hebben voor een
winst van van de toevoeging van atezolizumab aan eerste lijns palliatieve
chemotherapie bij TNBC
13. Evaluatiie van de PFS na de overstap naar het andere chemotherapieschema
met atezolizumab (PFS2)
14. Evaluatie of het % patiënten dat vrij van progressie is op 6 en 12
maanden na de crossover naar een regime met atezolizumab
15. Evaluatie of de toevoeging van atezolizumab aan chemotherapie in de eerste
lijn werkzamer is dan de toevoeging in de tweede lijn (PFS1+PFS2)
16. Evalueren van de overall survival voor alle (sub)group vergelijkingen, die
van tevoren gespecificeerd zijn voor PFS
17. Evalueren van de klinisch relevante toxiciteit van alle studieschemata
18. Evaluatie van de voorlopige werkzaamheid middels PFS en OS in subgroepen
van patiënten van voor het amendement 3
19. Evaluatie van de voorspellende waarde van de BRAF-achtige status in
diverse subgroepen voor het amendement 3

Oorspronkelijke studieopzet:
Gerandomiseerd multicenter nationaal fase IIb onderzoek. Randomisatie naar
A. I.v. carboplatin AUC5 (in 250 NaCl 0,9% of glucose 5% in 30-60 min) plus
cyclofosfamide 600 mg/m2 (in 100 ml NaCl 0,9% in 20 min) elke 4 weken, tot
progressie of onacceptabele toxiciteit.
of
B. I.v. paclitaxel 90 mg/m2 (in 250 ml NaCl 0,9% in 60 min) week 1, 2 en 3 van
elke kuur tot progressie of onacceptabele toxiciteit.
Beide armen plus of min bevacizumab 10 mg/kg (in 100 ml NaCl 0,9% in 90, dan
60, dan 30, dan 15 min) elke 2 weken.
Behandeling met bevacizumab tot progressie of onacceptabele toxiciteit.
304 patiënten.

Studieopzet volgens het in augustus 2017 geamendeerde protocol:
Gerandomiseerd multicenter nationaal fase IIb onderzoek. Randomisatie naar
A I.v. carboplatin plus cyclofosfamide.op dag 1 van elke kuur van 4 weken. Bij
progressie paclitaxel + atezolizumab
B I.v. carboplatin plus cyclofosfamide.op dag 1 van elke kuur van 4 weken +
atezolizumab .op dag 1, 15 van elke kuur van 4 weken. Bij progressie
behandeling naar keuze van de onderzoeker.:
C I.v. paclitaxel.op dag 1, 8, 15 van elke kuur van 4 weken. Bij progressie:
carboplatin plus cyclofosfamide + atezolizumab
D. I.v. paclitaxel.op dag 1, 8, 15 van elke kuur van 4 weken atezolizumab .op
dag 1, 15 van elke kuur van 4 weken. Bij progressie behandeling naar keuze van
de onderzoeker.
304 proefpersonen.

Oorspronkelijke interventie:: Behandeling met carboplatin/cyclofosfamide of paclitaxel plus of min bevacizumab Interventie volgens het in augustus 2017 geamendeerde protocol: Behandeling met carboplatin/cyclofosfamide (groep A) of paclitaxel (groep C) plus atezolizumab (groep B,D); bij progressie: paclitaxel plus atezolizumab (groep A) of carboplatin/cyclofosfamide plus atezolizumab (groep C) of behandeling volgens keuze van de onderzoeker (groep B,D).

In vergelijking met de standaard eerstelijns behandeling voor gemetastaseerde
borstkanker is er haast geen extra belasting door deelname aan dit onderzoek.
Alle therapieschema's, behalve die met atezolizumab, zijn bekende en veilige
schema's voor de behandeling van kanker. De eerste resultaten van studies die
de atezolizumab bevattende schema's onderzoeken, zoals een door het studieteam
eerdere uitgevoerde fase Ib studie naar carboplatin/cyclofosfamide en
atezolizumab, laten zien dat de combinaties veilig kunnen worden gegeven.
De BRCA1-test zal gedaan worden op gearchiveerd tumorweefsel.
Het is verplicht voor patiënten om voorafgaand aan deelname aan de studie 9
buisjes bloed te laten afnemen en een biopt te ondergaan in een immunhub
(inclusief de reis erheen en terug).
Optionele verrichtingen zijn:
1. bloedafname voor biomarkeronderzoek: 6 buisjes bloed eenmalig tijdens en
eenmalig na de studiebehandeling.
2. tumorbiopt voor biomarkeronderzoek: eenmalig tijdens en eenmalig na de
studiebehandeling.
3. Bewaren van het restmateriaal gedurende 15 jaar (toekomstig onderzoek).
4. Genetic counceling: verwijzing naar klinisch geneticus of toestemming om
gegevens van reeds uitgevoerde counceling op te mogen vragen.
Indien patiënten behandeld worden in de cross-over zijn de bloedafname en het
biopt voorafgaand aan de cross-over behandeling verplicht voor de patiënten die
in een immunohub behandeld worden.