Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicenter fase II onderzoek ter evaluatie van de doelmatigheid, veiligheid en verdraagbaarheid van olaparib versus placebo bij toediening in aanvulling op behandeling met abiraterone bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die eerder chemotherapie met docetaxel hebben ondergaan

Prostaatkanker is een heterogene ziekte en androgeendeprivatietherapie met
LHRH-analogen (luteïniserend hormoonreleasing hormoon) of castratie is meestal
in eerste instantie doeltreffend voor het beheersen van de gemetastaseerde
ziekte, maar patiënten evolueren onvermijdelijk van een androgeen-gevoelig naar
een castratie-resistent fenotype. Tot voor kort was een doeltreffende
behandeling in dit stadium grotendeels beperkt tot chemotherapie met docetaxel,
nadat onderzoeken hadden aangetoond dat dit de algehele overleving in deze
populatie kon verbeteren. Van cabazitaxel, enzalutamide, abiraterone-acetaat
(hierna abiraterone) en radium-223 is nu aangetoond dat ze verdere
verbeteringen opleveren wat betreft tijd tot progressie en algehele overleving
bij gebruik na docetaxel-therapie.

De optimale strategie voor het behandelen van patiënten na docetaxel ligt niet
vast, maar in veel landen zijn deze 4 middelen gelicentieerd voor gebruik in de
post-docetaxel-fase van metastatische CRPC, waarbij enzalutamide en
abiraterone, die zich allebei richten op de androgeenreceptor (AR)-pathway, de
voorkeur wegdragen omwille van hun goede tolerantieprofielen en de afwezigheid
van bijwerkingen geassocieerd met chemotherapie. In deel A van dit onderzoek
zullen patiënten met metastatische CRPC worden gerekruteerd onafhankelijk van
het feit of ze al chemotherapie hebben ontvangen om de rekrutering voor dit
deel van het onderzoek te vergemakkelijken.
Recente preklinische gegevens vertonen een rol voor PARP-1, los van zijn rol
bij DNA-reparatie, bij AR-afhankelijke transcriptiesignalering. Specifiek
relevant voor dit onderzoek is de waarneming dat PARP-1-remming samenwerkt met
androgeendepletie om celproliferatie te onderdrukken. Bovendien treden
chromosomale herschikkingen die een coderend gebied op erytroblast
transformatie-specifieke (ETS) genen (bv. ETS-gerelateerd gen [ERG]) met een
hoge frequentie op bij prostaatkanker en resulteren in AR-afhankelijke
expressie van pro-tumorigene ETS-genen. Er is aangetoond dat ERG fysisch
interageert met PARP-1, en dat PARP-1-remming bij voorkeur ETS overexpressie-
xenograften gevoelig maakt voor PARP-remming. Bovendien leidt overexpressie van
ERG tot een versnelde carcinogenese bij muisprostaten met
fosfatase- en tensinehomoloog (PTEN)-deletie, en PTEN-verlies zelf is
gesuggereerd om cellen gevoelig te maken voor PARP-remmers.
Daarom is er een reden voor de combinatie van olaparib met abirateron bij
prostaatkanker en een mogelijkheid dat deze combinatie preferentieel actief kan
zijn gebaseerd op metingen van ETS-fusies (bv. ERG-expressie), AR-status en
PTEN.
Er kan ook een klein aantal patiënten zijn dat baat kan hebben dankzij de
aanwezigheid van een BRCA-mutatie in hun tumor. Hoewel slechts een klein aantal
patiënten kiembaanmutaties heeft, kan het aantal met somatische mutaties
aanzienlijk hoger liggen.
Dit onderzoek zal het experimentele geneesmiddel olaparib beoordelen,
toegediend op een achtergrond van het goedgekeurde geneesmiddel abiraterone,
bij patiënten met gemetastaseerde CRPC. Deel A van dit onderzoek zal een
initiële beoordeling opleveren van de veiligheid/tolerantie en het potentieel
voor farmacokinetische (PK) interactie tussen de geneesmiddelen. Voor de
gerandomiseerde fase van dit onderzoek zullen alleen post-chemotherapie
CRPC-patiënten worden onderzocht (chemotherapie-naïeve CRPC-patiënten zullen in
een ander onderzoek worden opgenomen). Dit laat een robuuste beoordeling toe
van het primaire eindpunt radiologisch progressievrij overleven (radiologisch
PFS, rPFS) binnen een redelijk tijdsbestek voor een Fase II-onderzoek.

Primair:
Veiligheidsaspecten
Beoordeling van de doelmatigheid van olaparib wanneer toegediend samen met
abiraterone, met een placebo toegediend samen met abiraterone, door middel van
beoordeling van radiologische progressievrije overleving (*rPFS*) met behulp
van de criteria Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST
1.1 - reactiebeoordelingscriteria bij solide tumoren) en Prostate Cancer
Working Group 2 (PCWG-2 - prostaatkankerwerkgroep 2).

Secundair:
Veiligheidsaspecten
Vergelijking van de veiligheid en verdraagbaarheid van olaparib wanneer
toegediend samen met abiraterone, met een placebo toegediend samen met
abiraterone.
Beoordeling van de anti-tumor activiteit van olaparib wanneer toegediend samen
met abiraterone, vergeleken met een placebo toegediend samen met abiraterone,
door meting van veranderingen in circulerend prostaatspecifiek antigeen (PSA)
en circulerende tumorcellen (CTC's), berekening van de totale radiologische
objectieve reactie (ORR) (met RECIST 1.1 en PCWG-2 botscancriteria) en
kwaadaardig zacht weefsel ORR (met RECIST 1.1), tijd tot de eerst
daaropvolgende therapie (TFST) voor prostaatkanker, en tijd tot de
daaropvolgende, tweede therapie (TSST) voor prostaatkanker.
Beoordeling van de doelmatigheid van olaparib wanneer toegediend samen met
abiraterone, vergeleken met een placebo toegediend samen met abiraterone,
middels evaluatie van algehele overleving (OS).
Beoordeling van de doelmatigheid van olaparib wanneer toegediend samen met
abiraterone, vergeleken met een placebo toegediend samen met abiraterone,
middels evaluatie van tijd van randomisatie tot tweede progressie (PFS2).
Onderzoek van BRCA en ATM mutaties als mogelijke voorspellers van reactie op
olaparib.

Dit is een onderzoek bij patiënten met metastatische CRPC. Deel B is een
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde vergelijking van de
doelmatigheid, veiligheid en verdraagbaarheid van de dosis olaparib
geselecteerd uit Deel A wanneer toegediend samen met abiraterone, versus
placebo toegediend samen met abiraterone.
Abiraterone is geïndiceerd in combinatie met prednison of prednisolon voor de
behandeling van patiënten met gemetastaseerde CRPC. Prednison of prednisolon 5
mg tweemaal daags (bid) zal in dit onderzoek worden toegediend met abiraterone,
maar in dit protocol zal naar de behandeling worden verwezen als abiraterone.
Alle patiënten zullen aan een screening-onderzoek deelnemen binnen 28 dagen
voor het opstarten van de onderzoeksbehandeling

Deel B: Gerandomiseerd deel
Patiënten die in Deel A van het onderzoek gedoseerd waren, mogen niet deelnemen
aan Deel B.
Patiënten zullen zowel olaparib of een placebo (randomisatieratio 1:1)
toegediend krijgen aan de dosis die in Deel A van het onderzoek wordt bepaald,
als abiraterone 1000 mg eenmaal daags. Zij zullen in de kliniek aanwezig zijn
op de eerste dag van de onderzoeksbehandeling en vervolgens in de 4e, 8e en 12e
week, en daarna om de 12 weken (om de 24 weken na Week 72).
Tumorevaluatie, gebruik makend van de criteria RECIST 1.1 en PCWG-2 zal
plaatsvinden tijdens de screening en daarna om de 12 weken na de dag van
randomisatie tot het moment van objectieve ziekteprogressie (om de 24 weken na
Week 72). Patiënten zullen worden geëvalueerd tot het moment van
ziekteprogressie, ongeacht of de onderzoeksbehandeling wordt beëindigd, en
zullen daarna worden opgevolgd voor PFS2 en overleving.
Waar beschikbaar zal een tumormonster worden verzameld voor het archief om de
ERG-expressie/fusiestatus en BRCA-mutatie te meten. Andere biomarkers, zoals
androgeenreceptor (AR) en fosfatase en tensine homoloog (PTEN), worden mogelijk
eveneens gemeten.
Bloedmonsters zullen worden verzameld voor de meting van:
• PSA
• Biomarkers: waar testen beschikbaar zijn voor het meten van markers als
surrogaat voor tumorweefsel (urine kan ook worden getest)
• CTC*s: opsomming en karakterisering waar testen beschikbaar zijn voor het
meten van markers als een surrogaat voor tumorweefsel.
Door patiënten gerapporteerde resultaten (PRO's) zullen worden gemeten met de
Brief Pain Inventory - Short Form (BPI-SF - korte pijninventaris - verkort
formulier), een afzonderlijk element op botpijn en de FACT-P (*Functional
Assessment of Cancer Therapy - Prostrate Cancer*) vragenlijsten.

Optionele bloedmonsters voor farmacogenetisch onderzoek zullen worden verkregen
van patiënten die daarmee instemmen en zullen worden opgeslagen voor
verkennende doeleinden op lange termijn.

Een opvolgingsbezoek zal 30 dagen (± 7 dagen) na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling (olaparib/placebo of abiraterone) plaatsvinden.

Het onderzoeksproduct (olaparib) en de aanvullende onderzoeksgeneesmiddelen (abiraterone en prednison/prednisolon) dienen oraal te worden ingenomen met water. Patiënten moeten er naar streven hun doses iedere dag op hetzelfde tijdstip in te nemen, met een periode van ongeveer 12 uur tussen de tweemaal-daagse doses. Patiënten moeten tenminste 2 uur vóór en 1 uur na iedere dosis (>s morgens en >s avonds) vasten (met uitzondering van water). 300 mg olaparib of placebo (2 x 150 mg tabletten) bid (of 200 mg olaparib/placebo bid, indien in Deel A 3 cohorten werden gedoseerd). 1000 mg abiraterone (4 x 250 mg tabletten) eenmaal daags, in de ochtend en prednison of prednisolon 5 mg (1 x 5 mg tablet) bid. Duur van de behandeling Patiënten zullen de onderzoeksbehandeling blijven ontvangen tot ziekteprogressie of tot het moment dat de onderzoeker van mening is dat zij niet langer klinisch voordeel genieten, of totdat zij stoppen met de behandeling om enige andere reden, met inbegrip van het voldoen aan een van de criteria voor stopzetting van de behandeling.

Als patiënten zijn geëvolueerd van een androgeen-gevoelig naar een
castratieresistent fenotype, is docetaxel een aanvaarde eerstelijnsbehandeling,
waarbij cabazitaxel, enzalutamide en abiraterone aangewezen zijn in de
postdocetaxel-fase. Er bestaat een duidelijke klinische behoefte aan het
verbeteren van de zorg voor patiënten die een ziekteprogressie hebben ervaren
tijdens of na een behandeling met docetaxel. Vanwege de doeltreffendheid van
abiraterone* in deze setting en de belofte van PARP-remming die de effecten
versterkt, is een gerandomiseerd onderzoek waarin olaparib plus abiraterone
wordt vergeleken met placebo plus abiraterone aangewezen.
Met het oog op het potentieel van olaparib, gegeven naast abiraterone, voor een
anti-tumor-werking in een metastatische CRPC-populatie, is het huidige
onderzoek ontworpen om patiënten toe te laten om hun behandeling met
olaparib/abiraterone voort te zetten tot ziekteprogressie. Patiënten kunnen
echter op elk moment de behandeling stopzetten als ze dit willen, of als de
onderzoeker gelooft dat dit in het beste belang van de patiënt is. Bovendien
worden voor het geval van onbeheersbare toxiciteit aanwijzingen voor het
verminderen of stoppen van olaparib voorzien. De beoordeling van de HRQL zal
informatie geven over hoe de patiënt de behandeling ervaart en zal deel
uitmaken van de
baten/risico-beoordeling.
De moleculaire gerichtheid van olaparib op specifieke subsets van tumoren kan
een mogelijkheid bieden voor meer doeltreffende en mogelijk minder toxische
kankerbehandelingen in het geavanceerde ziektestadium in vergelijking met de op
dit moment beschikbare regimes. Op basis van de beschikbare gegevens over
doeltreffendheid en veiligheid (zie de olaparib IB), gelooft AstraZeneca dat
olaparib een in het algemeen positieve baten/risico-balans blijft vertonen om
de verdere klinische ontwikkeling ervan te ondersteunen. De
baten/risico-beoordeling is daarom sterk in het voordeel van het huidige en
voorgestelde olaparib-onderzoek bij patiënten met gevorderde prostaatkanker.