Landelijk onderzoek naar matig-ernstige en ernstige ziekte van von Willebrand in Nederland

In tegenstelling tot hemofilie, waarbij de patiënten populatie in Nederland
duidelijk in kaart is gebracht (Hemofilie in Nederland, HIN1-5 onderzoek) is
dit niet het geval voor patiënten met de ziekte van von Willebrand. Het is
onbekend hoeveel patiënten er in Nederland zijn, maar de frequentie voor alle
types van de ziekte van von Willebrand samen wordt geschat op 1:100-1:200
individuen. De meeste patiënten hebben de milde vorm van de ziekte van von
Willebrand, vaak type 1. Voor de ernstigere vormen van de ziekte van von
Willebrand is evenmin bekend hoeveel patiënten er in Nederland zijn, maar de
verwachting is dat er in totaal zeker 500-1500 patiënten zijn. In Nederland
bestaat een unieke situatie voor de behandeling van patiënten met hemofilie en
aanverwante stollingsstoornissen. In 2000 is door de Minister van VWS een
hemofiliebeleidsvisie opgesteld, waarbij de zorg voor patiënten met hemofilie
en aanverwante stollingsstoornissen is geconcentreerd in 13
hemofiliebehandelcentra (HBC). De vertegenwoordigers van deze behandelcentra,
de hemofilie behandelaars, zijn georganiseerd in de NVHB, de Nederlandse
vereniging van Hemofilie Behandelaars. In deze beleidsvisie is vastgelegd dat
patiënten met stollingsstoornissen die afhankelijk zijn van
stollingsfactorconcentraten in een HBC of onder verantwoordelijkheid van een
HBC worden behandeld. Deze patiënten worden tenminste 1 x per jaar
gecontroleerd en hebben allen een individueel behandelplan.
Door de noodzaak van behandeling met stollingsfactorconcentraat bij de
matig-ernstige en ernstige ziekte van von Willebrand in een HBC in Nederland is
het voor dit onderzoek mogelijk geworden om deze patiënten op te sporen en te
registreren. Dit is voor het wetenschappelijk onderzoek naar de ziekte van
groot belang. Omdat de matig-ernstige en ernstige vorm van de ziekte van von
Willebrand zeldzaam zijn, is het onmogelijk om vanuit een individueel centrum
op grote schaal onderzoek naar deze vormen van de ziekte te verrichten. Hierbij
is een landelijke aanpak vereist. In Nederland is eerder een soortgelijk
onderzoek opgezet van alle hemofiliepatiënten (HIN-onderzoek), wat heeft
geresulteerd in een schat aan informatie over de sociale en maatschappelijke
gevolgen van deze ziekte. Het HIN-onderzoek heeft landelijk opgezet medisch
wetenschappelijk onderzoek bij hemofiliepatiënten mogelijk gemaakt. Bij het
WIN-onderzoek kan gebruik gemaakt worden van de expertise die inmiddels is
opgebouwd met onderzoek bij hemofiliepatiënten in Nederland.
Bovenstaande toont aan dat in het kader van een optimale zorg voor de patiënten
met de matig-ernstige en ernstige vorm van de ziekte van von Willebrand een
beter inzicht in symptomatologie, diagnostiek, behandeling en complicaties van
behandeling noodzakelijk is. Er is nog een groot aantal vragen onbeantwoord.
Het onderhavige onderzoeksvoorstel beoogt alle patiënten in Nederland met de
matig-ernstige en ernstige vorm van de ziekte van von Willebrand op te sporen,
te registreren en te inventariseren.

Het doel van het onderzoek is het verkrijgen van inzicht in de klinische
verschijnselen, de behandeling en de complicaties van behandeling bij de
matig-ernstige en ernstige vorm van de ziekte van von Willebrand. Tevens staat
ons ten doel te onderzoeken of de ziekte van von Willebrand invloed heeft op de
kwaliteit van leven.

Om dit doel te bereiken zijn een aantal vraagstellingen geformuleerd:

1. Klinische verschijnselen
a. Wat is de frequentie en ernst van bloedingssymptomen bij patiënten met de
ziekte van von Willebrand; gemeten met de Bleeding Score van Tossetto et al6,
aangevuld met hematurie en bloedingen die mn op de kinderleeftijd voorkomen
b. Bij welke proportie van de vrouwen met de ziekte van von Willebrand heeft
menorragie geleid tot ijzergebreks-anemie, medicamenteuze behandeling of
operatieve interventies
c. Bij welke proportie van patiënten met de ziekte van von Willebrand treden
gewrichtsbloedingen op. Wat is de frequentie van gewrichtsbloedingen. Bij welke
proportie van patiënten met de ziekte van von Willebrand is er sprake van
arthropathie. Welke gewrichten zijn aangedaan.
d. Bij welke proportie van patiënten met de ziekte van von Willebrand is er
sprake van irreversibele orgaanschade tgv bloedingen en de behandeling ervan
(bijvoorbeeld: arthropathie, hersenschade, fertiliteit tgv hysterectomie). Wat
is de aard van orgaanschade. Wat zijn de risicofactoren voor het optreden van
irreversibele orgaanschade (vWF spiegel, leeftijd, behandeling, etc.)

2. Behandeling
a. Met welke middelen (DDAVP, antifibrinolytische medicatie zoals
tranexaminezuur of stollingsfactoren) zijn patiënten met de ziekte van von
Willebrand in het verleden behandeld en voor welke indicaties was dat
b. Zijn er patiënten die in verband met bloedingscomplicaties gedurende
langere tijd profylactisch behandeld zijn met stollingsfactoren


3. Complicaties van de behandeling
a. Bij welke proportie van de patiënten zijn er remmende antistoffen tegen vWF
opgetreden ten gevolge van de behandeling met stollingsfactoren
b. Bij welke proportie van de patiënten hebben zich allergische reacties
voorgedaan ten gevolge van de behandeling met stollingsfactoren
c. Bij welke proportie van de patiënten zijn er gedurende de behandeling met
stollingsfactoren veneuze trombotische complicaties opgetreden, zoals diepe
veneuze trombose of longembolieën
d. Welke proportie van de patiënten is in het verleden getest op hepatitis B,
C of HIV. Zijn de patiënten op de hoogte van de uitslag van de test. Welke
proportie van de patiënten is besmet met hepatitis B, C of HIV. Welke proportie
van de besmette patiënten is behandeld voor deze besmetting
e. Welke risicofactoren kunnen er voor de complicaties a t/m d geïdentificeerd
worden

4. Hart- en vaatziekten
a. Bij welke proportie van de patiënten hebben zich arteriële trombotische
complicaties voorgedaan, zoals een herseninfarct, hartinfarct of perifeer
vaatlijden

5. Sociaal-maatschappelijke gevolgen van de ziekte van von Willebrand
a. Welke invloed heeft de ziekte van von Willebrand op de kwaliteit van leven
van patiënten, gemeten met de generieke vragenlijsten: ITQOL, CHQ en RAND-36.
Bij kinderen van 4 tot 16 jaar wordt tevens een specifieke kwaliteit van leven
vragenlijst ingevuld: de Haemo-Qol
b. Welke maatschappelijke effecten heeft de ziekte van von Willebrand tav
maatschappelijke participatie (opleiding, werk, sporten, gezinsvorming)
c. Welke factoren beïnvloeden kwaliteit van leven bij patiënten met von
Willebrand ziekte (bijvoorbeeld: ernst van de ziekte, irreversibele
orgaanschade ten gevolge van bloedingen, leeftijd, hebben van een partner etc.)

6. Mutatieanalyse
a. Welke onderliggende mutaties in het von Willebrand gen zijn verantwoordelijk
voor de ziekte van von Willebrand
b. Welke invloed hebben de verschillende mutaties in het von Willebrand gen op
de bloedingsscore


Deze vragen zullen verwerkt worden tot een vragenlijst, die de
onderzoekspopulatie krijgt opgestuurd. Daarnaast wordt er bloed afgenomen,
hiervan zal een plasma- en DNAbank worden aangemaakt.

Amendement Pediatrische aspecten:
Binnen deze vervolgstudie wordt speciaal aandacht besteed aan pediatrische
aspecten van de ziekte van Von Willebrand. Het doel van dit vervolgonderzoek
uit de WiN is de prevalentie, het type en de ernst van bloedingssymptomen bij
kinderen met matig-ernstige en ernstige ziekte van Von Willebrand vast te
stellen. Als ook de relatie met bloedingen op de volwassen leeftijd bij
patiënten met de ziekte van Von Willebrand.

Amendement Focusgroep electieve chirurgie:
een deelonderzoek naar de effectiviteit van electieve gynaecologische chirurgie
bij vrouwen met de ziekte van Von Willebrand en menorraghie. Het betreft een
focusgroep onderzoek ter evaluatie van het beloop, de uitkomst van de
behandeling en de tevredenheid van de patiënt.

Amendement Unravelling von Willebrand disease: a new genetic bleeding disorder:
Het doel van dit deelonderzoek is om meer duidelijkheid te verkrijgen over de
genetische achtergrond van de ziekte van von Willebrand. Mutaties in het von
Willebrand factor-gen worden niet altijd gevonden bij patiënten, en binnen
families waarin de zelfde mutatie voorkomt kan het fenotype verschillen.
Derhalve doen we genetisch onderzoek van zowel het von Willebrand factor-gen en
andere genen bij reeds geïncludeerde patiënten en mild aangedane en niet
aangedane familieleden en relateren deze aan het fenotype.

De onderzoekspopulatie krijgt een vragenlijst toegestuurd, het invullen hiervan
duurt ongeveer 50 minuten. Daarnaast zal éénmalig een venapunctie plaatsvinden,
waarbij er 4 buizen bloed wordt afgenomen bij volwassenen en 9 ml bloed bij
kinderen van twaalf jaar en jonger.