Een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, dubbelblinde, multicenter, multinationale studie over de veiligheid en de werkzaamheid van een 6% Hydroxyethyl-zetmeel (HES) oplossing versus een elektrolyt oplossing bij patiënten die een electieve abdominale chirurgische ingreep ondergaan

Het doel van plasmavolume vervangers is compenseren voor een afname in
intravasculair volume, bijvoorbeeld tijdens de operatie of na een trauma, en
hypovolemie tegen te gaan, waardoor de hemodynamica en vitale functies van de
patiënt intact blijven. Plasma volume vervangers zijn elektrolyt oplossingen of
colloïdale oplossingen. Beide infuusoplossingen compenseren het verlies van
bloed. Elektrolyt oplossingen bevatten verschillende zouten (elektrolyten) die
opgelost zijn in water. Zij worden toegediend in de ader, maar verplaatsen zich
gedeeltelijk naar het omringende weefsel waar ze aanleiding kunnen geven tot
weefselzwelling (oedeem). Colloïd oplossingen bevatten echter een extra
werkzame stof, zoals HES, waardoor de toegediende vloeistof in de bloedvaten
wordt gehouden. Daarom wordt verondersteld dat bij het gebruik van colloïd
oplossingen minder infuusvloeistof moet toegediend worden om het bloedverlies
te compenseren en er dus minder vorming is van schadelijke weefselzwelling. Er
is bewijs dat oplossingen die HES bevatten een positieve invloed hebben op de
stabilisering van de bloedcirculatie en de weefseldoorbloeding bij chirurgische
patiënten.
Deze klinische studie werd opgelegd door het Europees Geneesmiddelen agentschap
om eventuele bijwerkingen van HES-oplossingen bij chirurgische patiënten
opnieuw te beoordelen. Hiertoe worden in deze klinische studie twee
verschillende plasma volume vervangers vergeleken met betrekking tot veiligheid
en werkzaamheid: een HES-oplossing (het onderzoeks-testproduct "Volulyte 6%")
en een elektrolyte oplossing (het onderzoeks-referentieproduct "Ionolyte ").
HES-oplossingen en elektrolyt oplossingen zijn al jaren wettelijk goedgekeurd
en worden reeds gedurende decennia routinematig gebruikt tijdens operaties. In
januari 2018 heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) vastgesteld dat
HES-oplossingen in de klinische routine vaak buiten de toegestane
(goedgekeurde) indicaties werden gebruikt en heeft daarom als
voorzorgsmaatregel aanbevolen het gebruik van HES bevattende oplossingen in de
routinematige klinische praktijk op te schorten (d.w.z. tijdelijk te staken).
Het gebruik in klinische onderzoeken, waarbij de selectie van patiënten streng
wordt gecontroleerd, is nog steeds toegestaan. Het is van belang om op te
merken dat de HES bevattende oplossing in deze klinische studie strikt binnen
de toegestane indicatie wordt gebruikt.

Onderzoek naar non-inferioriteit met betrekking tot de veiligheid van een 6%
HES-oplossing (Volulyte 6%) versus een elektrolyt oplossing (Ionolyte) bij
patiënten een electieve buikoperatie ondergaan.

Prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde dubbelblinde, parallelle groepen,
multicenter, multinationale studie

Wijze van toediening: IP>s worden intraveneus toegediend. Dosering: Toediening van IP>s is geïndividualiseerd en hangt af van de volumebehoefte van de patiënt en wordt geleid door een volume-algoritme gebaseerd op de gemiddelde arteriële bloeddruk of dynamische circulatoire parameters. De dagelijkse dosis mag de 30 ml/kg niet overschrijden. Als patiënten nog steeds hypotensief zijn tijdens de IP-toediening, kan er worden gestart met vasoactieve / inotrope medicatie, indien dit noodzakelijk wordt bevonden. HES preparaten die voor plasmavolume vervanging worden gebruikt kunnen in zeldzame gevallen allergische reacties (anafylactisch/anafylactoïde) van wisselende ernst veroorzaken. Om het optreden van een allergische reactie zo vroeg mogelijk te detecteren, dient de eerste 10-20 ml van de oplossing langzaam toegediend worden en zal de patiënt aan het begin van de toediening bijzonder goed geobserveerd worden. In het geval van een allergische reactie moet de toediening direct gestopt worden en de daarvoor geschikte behandeling gestart worden. Als bloedproducten nodig zijn, dienen deze alleen te worden toegediend volgens de meest huidige versie van de richtlijnen van de ESA over de behandeling van ernstige perioperatieve bloeding. Duur van de behandeling: Patiënten worden behandeld voor een maximum duur van 24 uur of totdat de maximale dosis van 30 ml/kg lichaamsgewicht/dag wordt bereikt, naar gelang wat zich het eerst voordoet. Indien de patiënt hemodynamisch nog niet gestabiliseerd is, terwijl de toegestane dagelijks IP-dosering van 30 ml/kg is bereikt of 24 uur nadat de behandeling van de IP is gestart (naar gelang wat zich het eerst voordoet) dienen alleen elektrolytoplossingen of albumine te worden toegediend. De keuze van de oplossing is ter beoordeling van de behandelend arts.

Als de patiënt het onderzoeks-testproduct Volulyte 6% toegediend krijgt, is het
mogelijk dat hij/zij een kleinere hoeveelheid plasma volume vervanger nodig
heeft om het bloedverlies tijdens de operatie te compenseren en de
bloedcirculatie te stabiliseren. Dit kan het optreden van postoperatieve
complicaties beïnvloeden en zelfs verminderen.

Als de patiënt het onderzoeks-referentieproduct Ionolyte toegediend krijgt,
wordt er niet verwacht dat deelname aan deze klinische studie het resultaat van
de medische behandeling zal beïnvloeden.

Alles bij elkaar zal deelname aan deze klinische studie resulteren in een
intensievere, studie-gerelateerde monitoring en een aanzienlijke toename in
documentatie. Dit kan mogelijk een onmiddellijk voordeel tijdens de behandeling
betekenen.

De studie zelf vormt geen extra risico voor de patiënt. De opschorting van het
routinematig klinisch gebruik geldt niet voor het gebruik van Volulyte 6% in
dit klinische onderzoek, waarbij de selectie van patiënten streng wordt
gecontroleerd en het middel wordt gebruikt binnen de goedgekeurde indicatie.
Deelname aan deze klinische studie zal de risico's van de operatie niet
beïnvloeden.

Zoals bij alle procedures voor infusen en bloedafnames, kan er schade aan de
bloedvaten en/of zenuwen optreden, evenals blauwe plekken, huidreacties en
ongemak op de injectieplaats.

Er kunnen wel bijwerkingen optreden van de plasma volume vervanger die de
patiënt tijdens de operatie toegediend zal krijgen.

Alle onderzoeksproducten zijn in de meeste Europese landen geregistreerd,
evenals in verschillende landen over de hele wereld. Voor het
onderzoeksproduct HES werd eind 2017 een tweede *urgent union procedure* onder
Artikel 107i van Directive 2001/83/EC (EMEA/H/A-107i/1457) gestart. Dit
resulteerde in de aanbeveling voor opschorting van de vergunning voor HES
producten in de EU (dat is: aanbeveling om de vergunning tijdelijk in te
trekken, niet defintief te herroepen). De aanbeveling voor tijdelijke
opschorting van de vergunning is gebaseerd op het gebruik buiten de toegestane
indicaties (bijvoorbeeld ernstig zieke patiënten of patiënten met ernstige
sepis/septische shock). Dit heeft echter geen invloed op het gebruik van HES in
het huidige onderzoek bij grote buik chirurgie patiënten, waarbij de selectie
van patiënten streng wordt gecontroleerd. Het voorgestelde gebruik van de
onderzoeksproducten in het huidige onderzoek is ook in overeenstemming met de
geregistreerde SmPCs, de annex IV (*Conditions to the Marketing Authorisations
Holders*) van de *Recommendation of the Pharmacovigilance Risk Assessment
Committee pursuant to Article 107i of Directive 2001/83/EC*, en het *Scientific
Advice (EMA/CHMP/SAWP/544745/2014)*.

Bovendien worden veel van de voorgestelde metingen en parameters (laboratorium,
klinisch) routinematig uitgevoerd/verkregen, en brengen deze daarom dus geen
grote extra belasting voor de patiënt teweeg.

Samenvattend wordt het risico als gevolg van de methoden en metingen in de
huidige studie als laag beschouwd en is een gebalanceerde risico-baten
verhouding vastgesteld.