Risico- en respons evaluatie-gestuurd fase 2 open-label onderzoek met nivolumab + brentuximab vedotin (N + Bv) bij kinderen, adolescenten en jong volwassenen met recidief / refractair (R/R) CD30 positief klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL), na falen van de eerste lijnsbehandeling, gevolgd door brentuximab vedotine + bendamustine (Bv + B) bij patiënten met een sub-optimale respons

Hoewel de behandeling van klassiek hodgkinlymfoom drastisch verbeterd is in de
laatste 20 jaar, met voorvalvrije overlevingsratio's van bijna 90% na 5 jaar,
is er nog steeds een groep patiënten die terugval ervaart of onsuccesvol is bij
eerstelijnsbehandeling. Deze patiënten kennen op dit moment een matig resultaat
en er is een huidige onbeantwoorde behoefte aan verbetering van de prognose
voor deze patiëntengroep.

Dit is een onderzoek naar nivolumab en brentuximab vedotin voor kinderen,
adolescenten en jongvolwassenen met klassiek hodgkinlymfoom die eerder
onsuccesvol behandeling ondergingen, gevolgd door brentuximab en bendamustine
voor de patiënten zonder optimale respons.

Er zullen wereldwijd ongeveer 100 patiënten deelnemen, waarvan 4 in Nederland.
Het onderzoek wordt gesponsord door Bristol-Myers Squibb. Het doel van het
onderzoek is het evalueren van de veiligheid en antitumoractiviteit van de
combinatiebehandeling met nivolumab en brentuximab vedotin in een
patiëntenpopulatie met onsuccesvolle standaard eerstelijns chemotherapie.

Na een screeningperiode zullen in aanmerking komende patiënten om de 3 weken
nivolumab en brentuximab vedotin, en afhankelijk van de respons op de
behandeling vervolgens eventueel brentuximab vedotin en bendamustine ontvangen.
De behandeling zal om de drie weken worden gegeven, in totaal 4 tot 8 keer. Ze
kunnen verdere behandeling ontvangen, zoals bestralingstherapie van het
getroffen gebied en hooggedoseerde chemotherapie, daarna gevolgd door autologe
stamceltransplantatie. Patiënten zullen gedurende 3 jaar na beëindiging van de
onderzoeksbehandeling worden opgevolgd.

Het onderzoek bestaat uit twee behandelingsgroepen: één met deelnemers met laag
risico op verslechtering en één met deelnemers met normaal risico op
verslechtering. De primaire doelstelling voor elke groep wordt hieronder
beschreven.

- Groep met laag risico: Het beschrijven van de patiëntenproportie die vrij
blijft van bepaalde kankergerelateerde complicaties, voorvallen en overlijden
na 3 jaar. Dit zal worden beoordeeld door een onafhankelijke, geblindeerde
beoordelingsgroep.

- Groep met normaal risico: Het beschrijven van de patiëntenproportie die
voorafgaand aan hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door autologe
stamceltherapie een complete metabolische respons bereikt (gemeten door
medische beeldvorming). Dit zal worden beoordeeld door een onafhankelijke,
geblindeerde beoordelingsgroep.

Dit is een risicogebaseerd, op de respons aangepast, fase II-
open-labelonderzoek bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met
terugvallend/refractair CD30+ klassiek hodgkinlymfoom (classic Hodgkin
Lymphoma, cHL) na onsuccesvolle eerstelijnsbehandeling.

Het onderzoek bestaat uit drie perioden: screening, behandeling en opvolging.

SCREENINGPERIODE
De screeningsperiode van het onderzoek kan maximaal 28 dagen in beslag nemen.
Er worden testen uitgevoerd om de geschiktheid van de patiënt voor deelname aan
dit onderzoek te bepalen.
De screeningstests/-procedures omvatten:
• Medische voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek
• Meting van vitale functies
• Een beoordeling van de uitvoering van dagelijkse activiteiten
• Bloed- en urinetesten
• Een zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden (urine- of
bloedmonster)
• Aanvraag van originele monsters van een tumorbiopt of het ondergaan van een
biopsie
• Tumorbeoordeling door PET-CT
• Indien nodig kan magnetische resonantiebeeldvorming (magnetic resonance
imaging, MRI) van de hersenen worden uitgevoerd

BEHANDELINGSPERIODE
Als het met het oog op de resultaten van de bovengenoemde
screeningtesten/-procedures veilig en gepast is voor de patiënt om deel te
nemen aan het onderzoek, dan zal hij/zij naar het ziekenhuis terugkeren om
behandeling te ontvangen.

Patiënten zullen initieel om de drie weken een dosis van 3 mg/kg nivolumab en
een dosis van 1,8 mg/kg brentuximab vedotin ontvangen. Afhankelijk van de
behandelingsrespons ontvangt de patiënt later eventueel om de drie weken
brentuximab vedotin (1,8 mg/kg) en bendamustine (90 mg/m2). De behandeling zal
in totaal bestaan uit 4 tot 8 doseringen. Daarna kunnen patiënten verdere
behandeling ondergaan, zoals bestralingstherapie van het getroffen gebied en
hooggedoseerde chemotherapie gevolgd door autologe stamceltransplantatie.

Er zal in deze periode een aantal testen en procedures worden uitgevoerd:
• Lichamelijk onderzoek
• Meting van vitale functies
• Beoordeling van eventueel genomen medicaties en eventueel ervaren bijwerkingen
• Een beoordeling van de uitvoering van dagelijkse activiteiten
• Een beoordeling van de symptomen van de ziekte
• Bloed- en urinetesten
• Een zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden (urine- of
bloedmonster)
• Tumorbeoordeling door PET-CT

OPVOLGINGSPERIODE
Als patiënten stoppen met de onderzoeksbehandeling of deze voltooien, dan
begint het laatste deel van het onderzoek, de opvolgingsperiode. Tijdens deze
periode zal de onderzoeker de gezondheidstoestand van de patiënt verder blijven
beoordelen.

Zodra de behandeling ten einde is, krijgen de patiënten het verzoek om nog twee
keer terug te komen naar het ziekenhuis; één keer ongeveer een maand na
beëindiging van de onderzoeksbehandeling en de tweede keer ongeveer twee
maanden na het eerste bezoek. Tijdens deze bezoeken kunnen bepaalde
onderzoeksprocedures worden herhaald, waaronder bloedafname en scans.

Na de laatste twee bezoeken aan het ziekenhuis kunnen de bezoeken telefonisch
worden afgehandeld. Deze zullen 6, 12, 18, 24 en 36 maanden na beëindiging van
de onderzoeksbehandeling worden uitgevoerd. Patiënten dienen binnen deze
bezoeken eventueel naar het ziekenhuis terug te keren voor scans.

Er zal een commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC)
worden gevormd, die regelmatig zal samenkomen tijdens het onderzoek om
zorgvuldig toe te zien op patiëntveiligheid en toezicht te houden op de regels
m.b.t. veiligheid en werkzaamheid.

Nivolumab, brentuximab vedotin, en bendamustine worden in deze studie beschouwd als onderzoeksmedicatie. Patiënten zullen in eerste instantie elke drie weken behandeld worden met nivolumab 3 mg/kg plus brentuximab vedotin 1.8 mg/kg. Afhankelijk van hoe de patiënt op de behandeling reageert kan mogelijk elke drie weken brentuximab vedotin (1.8 mg/kg) met bendamustine (90 mg/kg) gegeven worden. De totale behandeling zal bestaan uit 4 tot 8 kuren. Daarna worden patiënten mogelijk behandeld met andere behandelingsmethoden, zoals radiotherapie en hoge-dosis-chemotherapie / autologe stamceltransplantatie.

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij
meermaals de kliniek bezoeken, waar zij lichamelijk onderzoek, metingen van de
vitale functies, bloedtesten voor de beoordeling van de veiligheid,
urinetesten, zwangerschapstesten (voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen
raken) en monitoring van ongewenste voorvallen zullen ondergaan. Patiënten
dienen vragenlijsten in te vullen over de kwaliteit van leven. Bij bepaalde
bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden. Er zal een
tumorbeeldvorming worden uitgevoerd in de vorm van PET-CT en MRI. Als er geen
gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is of het monster te lang geleden (langer
dan 3 maanden) werd afgenomen, dan dienen patiënten verplicht een biopsie te
ondergaan om deel te nemen. Patiënten kunnen ook bestralingstherapie van het
getroffen gebied of hooggedoseerde chemotherapie ontvangen, gevolgd door
autologe stamceltransplantatie.

De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit
onderzoek wordt uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als meer dan de
standaardbehandeling. De procedures worden uitgevoerd door getraind medisch
personeel en alles zal in het werk worden gesteld om eventuele risico's of
ongemakken voor de patiënt tot een minimum te beperken.

Behandelingen tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, die soms levensbedreigend
zijn. Om een doorgaand gunstige risico-batenbeoordeling te garanderen voor
deelnemers aan het onderzoek, zal er een onafhankelijke commissie voor
gegevenscontrole (DMC) worden gevormd om toezicht te houden op de regels m.b.t.
veiligheid en werkzaamheid. Bovendien zal de DMC de sponsor van advies voorzien
over maatregelen die de commissie noodzakelijk acht voor de voortdurende
bescherming van deelnemers aan het onderzoek.

Nieuwe immuunsysteemgerichte behandelingen (immunotherapieën), zoals nivolumab,
kunnen mogelijk klinisch voordeel bieden en het resultaat voor patiënten met
deze ziekte verbeteren (verbetering van progressievrije en algehele
overleving). Er zijn echter, net als bij alle experimentele geneesmiddelen en
klinische onderzoeken, bekende en onbekende risico's. Onderzoeksgeneesmiddelen
en proceduregerelateerde risico's worden in het patiëntinformatieblad tot in
detail beschreven om ervoor te zorgen dat de patiënten volledig op de hoogte
zijn alvorens zij akkoord gaan met deelname aan het onderzoek.