Toevoeging van een of twee doelgerichte geneesmiddelen aan chemotherapie gegeven rond de operatie bij maagkanker (INNOVATION-studie)

Met een geschat aantal van bijna 1 miljoen in 2012 is maagkanker momenteel de
5de meest voorkomende aandoening en de derde grootste oorzaak van
kanker-gerelateerde sterfte wereldwijd. Ongeveer 25 % van de patienten met
maagkanker heeft een resectabele ziekte bij presentatie. Zelfs voor patienten
met gelokaliseerde maagkanker- of kanker van de
gastro-oesofageale-overgang(GEJ) van het type adenocarcinoom, is de prognose
niet goed in westerse landen met een 5-jaars-overlening van ongeveer 35% na
standaard peri-operatieve chemotherapie gevolgd door curatieve chirurgie.
Tussen de 10-20% van de patienten in klinische studies voor maagkanker of
kanker van de GEJ zijn HER2-positief. Sommige epidemiologische studies hebben
een lager aantal HER2-positieve kanker. Bij uitgebreide maag- of GEJkanker
heeft de toevoeging van trastuzumab aan standaard chemotherapie geleid tot een
significante verbetering van progressie-vrije-overleving, overall overleving en
respons op de behandeling. Bij HER2-positieve borstkanker heeft de toevoeging
van trastuzumab aan standaard neo-adjuvante chemotherapie de pathologische
complete responds en overall overleving significant verbeterd. Verdere
significante verbetering van de histopathologische complete respons na
neo-adjuvante behandeling van HER2-positieve borstkanker is recentelijk gezien
bij toeveoging van pertuzumab aan trastuzumab en chemotherapie (pathologische
complete respons 29% versus 45%).
Bij gevorderde borstkanker, de toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab in
combinatie met docetaxel verhoogt de progressie-vrije overleving van 12.4
maanden naar 18.5 maanden.
Voor (neo)adjuvante behandeling in combinatie met chirurgie bij maag- en
GEJ-kanker zijn geen klinische studie-data beschikbaar en geen gerandomiseerde
studie beschikbaar.
Door de significante verbetering door trastuzumab en pertuzumab aan
neoadjuvante behandeling bij borstkanker toe te voegen, werd deze studie
ontwikkeld om de toegevoegde waarde te testen van HER2-gerichte medicatie
toegevoegd aan de neoadjuvante behandeling.

Verhoging van het percentage patiënten met een goede pathologische
respons (< 10% vitale tumorcellen) op neo-adjuvante therapie door
toevoeging van zowel trastuzumab als pertuzumab aan perioperatieve
chemotherapie voor resectabele HER2-positieve maagkanker.

Dit is een gerandomiseerde fase II-studie met een randomisatie in de verhouding
1:2:2 (controlegroep : experimentele groep 1 : experimentele groep 2).
Patiënten die potentieel in aanmerking komen, worden centraal gescreend op de
HER2-status. Na bevestiging van HER2-positiviteit worden de in aanmerking
komende patiënten centraal gerandomiseerd via het EORTC-randomisatiesysteem. Er
wordt een minimalisatietechniek gebruikt voor willekeurige toewijzing van
behandelingen aan de drie behandelingsgroepen. Stratificatie vindt plaats op
histologisch subtype (intestinaal versus niet-intestinaal); Korea versus
Europa; GEJ (gastro-oesofageale junctie) versus maag (niet-GEJ) en HER2 IHC3+
versus IHC2+/FISH+ en chemotherapie regimen.
Met randomisatie in de verhouding 1:2:2 zijn in totaal 190 patiënten benodigd
voor de primaire analyse (38 patiënten in de controlegroep en 76 patiënten in
elke experimentele groep).
Bij een veiligheidsmarge van 10% in elke groep moeten er in totaal (maximaal)
215 patiënten worden gerandomiseerd.

Controlegroep: -- FLOT : gegeven in 4 kuren van 2 weken (totaal 8 weken) op dag 1, 15, 29 en 43 pre- en postoperatief. - CapOx wordt gegeven gedurende 3 kuren van 3 weken (= totaal 9 weken) op dag 1, 22 en 43 pre- en postoperatief. - mFOLFOX6 wordt gegeven in 4 kuren van 2 weken (= totaal 8 weken) op dag 1, 15, 29 en 43 pre- en postoperatief Experimentele groep 1: chemotherapie zoals in de controlegroep, plus trastuzumab (startdosis 8 mg/kg, gevolgd door 6 mg/kg elke 3 weken) op de eerste dag van elke chemotherapiecyclus, gedurende 3 kuren van 3 weken voor en na de chirurgie. Experimentele groep 2: chemotherapie plus trastuzumab zoals in experimentele groep 1, plus pertuzumab (840 mg elke 3 weken) op de eerste dag van elke chemotherapie- en trastuzumab-cyclus, voortgezet na afloop van de chemotherapie (combinatie trastuzumab / pertuzumab en pertuzumab alleen.

Deelname aan het onderzoek is een afwijking van de standaardbehandeling. Op dit
moment wordt nog geen rekening gehouden met de HER2 status in de adjuvante
setting. Binnen deze studie kan de toevoeging van trastuzumab voordeel hebben
(zoals bekend uit behandeling in adjuvante setting bij her2-positieve
mammacarcinoom) en de toevoeging van pertuzumab kan voordeel opleveren (zoals
bekend uit toevoeging pertuzumab in de palliatieve setting).