Een fase I-, open-label, dosisescalatiestudie voor het onderzoeken van de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en klinische activiteit van GSK3326595 bij proefpersonen met solide tumoren en non-Hodgkin-lymfoom.

Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als al
de volgende criteria van toepassing zijn:
1. Mannen en vrouwen *18 jaar (op het moment dat toestemming wordt verkregen);
OPMERKING: ALLEEN voor het NHL-cohort moeten proefpersonen *75 jaar zijn op het
moment dat toestemming wordt verkregen.
2. In staat om schriftelijk toestemming te verlenen;
3. In staat om oraal toegediende medicatie door te slikken en binnen te houden;
4. Functionele status 0 tot 2 volgens de Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG) (gedefinieerd in bijlage 3);
5. Diagnose van een van de volgende:
a. Deel 1: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van niet-resectabele
of gemetastaseerde solide maligniteit die tijdens eerdere therapie progressie
vertoonde (radiografische documentatie van progressie is voldoende voor
deelname aan het onderzoek).
b. Deel 2: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerde
of niet-resectabele ziekte die tijdens of na eerdere therapie progressie
vertoonde (cohort met ACC-tablet heeft voor opname in het onderzoek geen
eerdere therapie nodig; voor alle tumoren is radiografische documentatie van
progressie voldoende voor deelname aan het onderzoek):
* TNBC [oestrogeenreceptor-negatief (ER-), progesteronreceptor-negatief (PR-)
en humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatief (Her2-), zoals gedefinieerd
volgens de lokale laboratoriumnormen];
* ER+BC [oestrogeenreceptor-positief (ER+) of progesteronreceptor-positief
(PR+), humane epidermale-groeifactorreceptor 2-negatief (Her2-), zoals
gedefinieerd volgens de lokale laboratoriumnormen]
OPMERKING: Proefpersonen in dit cohort moeten eerder therapie hebben gekregen
met een cyclineafhankelijke kinase 4/6 remmer (CDK4/6 remmer) of naar het
oordeel van de artsen niet in aanmerking komen voor therapie met deze middelen.
* Gemetastaseerd of niet-resectabel transitioneel celcarcinoom van blaas,
ureter of nierbekken;
* Recidiverend GBM
OPMERKING: Proefpersonen die eerder een laaggradig glioom hebben gehad waarbij
met beeldvormend onderzoek vervolgens progressie tot GBM is aangetoond, kunnen
per geval na overleg met de medisch monitor zonder biopsie ter bevestiging in
het onderzoek worden opgenomen.
* ACC waarvoor systemische therapie nodig is. Om in aanmerking te komen voor
opname in het onderzoek dient het volgende te gelden voor proefpersonen met ACC:
o er is in de 13 maanden voorafgaand aan de opname in het onderzoek op basis
van lokale evaluatie van scans, volgens de criteria van RECIST 1.1, progressie
bij hen aangetoond ten opzichte van een eerder gemaakte scan; EN
o ze hebben meetbare ziekte, op basis van onafhankelijke centrale beoordeling
van scans bij aanvang van de behandeling voorafgaand aan de eerste dosis.
* HPV-positieve solide tumor ongeacht de primaire histologie.
OPMERKING: HPV-positieve status mag lokaal worden vastgesteld middels iedere
algemeen aanvaarde test [bv. HPV-DNA OF immunohistochemie op p16]. Er moeten
ten minste 10 proefpersonen met baarmoederhalskanker in het onderzoek worden
opgenomen.
* Non-Hodgkin-lymfoom dat NIET een van de volgende subtypes is, wat wordt
vastgesteld op basis van lokaal laboratoriumonderzoek:
o Burkitt-lymfoom of een ander hooggradig lymfoom;
o *double hit* of *triple hit* grootcellig B-cellymfoom.
OPMERKING: Vragen over de geschiktheid van subtypes moeten aan de medisch
monitor worden gesteld.
* OF NSCLC, ongeacht het histologisch subtype, waarbij met lokaal onderzoek
naar mutaties wild-type-status van TP53 is aangetoond (d.w.z. NSCLC met wild
type p53).
OPMERKING: De proefpersonen in het cohort moeten eerder zijn behandeld met
therapie tegen PD 1 of PD L1 of naar het oordeel van de artsen niet in
aanmerking komen voor behandeling met deze middelen.
OPMERKING: Proefpersonen met tumoren met mutaties waarop actie kan worden
ondernomen (bijv. EGFR-mutaties of ALK-herschikkingen), dienen voorafgaand aan
opname in het onderzoek met gerichte middelen te zijn behandeld.
c. Deel 3: Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gemetastaseerde
of niet-resectabele NSCLC (ongeacht histologisch subtype), mTCC, HNSCC of
melanoom dat niet reageerde op eerdere therapie gericht tegen PD 1 of PD L1 en
recidiverend/gemetastaseerd plaveiselcelcarcinoom van de baarmoederhals dat
tijdens of na therapie gericht tegen PD 1 of PD L1 progressie vertoonde of
waarvoor nog niet eerder therapie gericht tegen PD 1 of PD L1 is gegeven.
OPMERKING: Patiënten met NSCLC, mTCC, HNSCC of melanoom komen alleen in
aanmerking voor opname in het onderzoek als ze SD (met daaropvolgende
gedocumenteerde progressie volgens de iRECIST-criteria) of PD hebben gehad als
beste respons op eerdere therapie gericht tegen PD 1 of PD L1.

6. Eerdere therapie
* Cohort met ACC-tablet: proefpersonen mogen niet eerder zijn behandeld met
systemische therapie. Eerdere operatie en/of bestraling is toegestaan.
* NHL-cohort: proefpersonen kunnen eerder met maximaal vier lijnen van
systemische therapie voor de ziekte zijn behandeld.
* Tumoren met mutaties waarop actie kan worden ondernomen (bijv. BRAF V600E in
melanoom; EGFR-mutaties of ALK-herschikkingen in NSCLC), moeten voorafgaand aan
opname in het onderzoek met gerichte middelen zijn behandeld.
* Met uitzondering van het cohort met ACC-tablet moeten proefpersonen eerder
ten minste één lijn met systemische therapie hebben gekregen (of een ziekte
hebben waarvoor geen goedgekeurde therapie bestaat), EN niet kunnen worden
behandeld met een standaardtherapie die naar verwachting tot een duurzame
klinische respons zou leiden OF standaardtherapie weigeren OF niet in
aanmerking komen voor standaardtherapie.
7. Evalueerbare ziekte:
a. Tijdens deel 1 is evalueerbare ziekte vereist; meetbare ziekte volgens
RECIST v1.1 wordt aanbevolen maar is niet vereist;
b. Proefpersonen die zijn opgenomen in deel 2 en deel 3 moeten meetbare ziekte
vertonen volgens de ziektespecifieke criteria beschreven in bijlage 4.
8. Alleen PK-/PD-/biomarker-/metabolietuitbreidingscohort(en) (paragraaf
4.2.5): proefpersonen moeten instemmen met tumorbiopsieën vóór en na toediening
en bijkomende procedures voor monsterafname zoals gespecificeerd in de tabel
Tijd en gebeurtenissen (paragraaf 8.1);
9. Alleen voor het deelonderzoek naar het effect van voedsel en relatieve
biologische beschikbaarheid (paragraaf 4.2.6): proefpersonen moeten toestemming
geven voor bijkomende procedures zoals gespecificeerd in de tabel Tijd en
gebeurtenissen (tabel 13);
10. Alleen deel 3: proefpersonen moeten toestemming geven voor extra procedures
(waaronder gepaarde biopsieën) zoals gespecificeerd in de tabel 15;
11. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten NCI-CTCAE v4 *
graad 1 zijn (met uitzondering van alopecia [toelaatbaar bij elke graad] en
perifere neuropathie [die * graad 2 moet zijn]) op het moment van toewijzing
van de behandeling;
OPMERKING: Proefpersonen met behandelingsgerelateerde toxiciteiten waarvan het
naar het oordeel van de behandelend arts onwaarschijnlijk is dat die zullen
verdwijnen, kunnen per geval worden beoordeeld en in het onderzoek worden
opgenomen na overleg met de medisch monitor;
12. Adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in tabel 7;
13. Criteria met betrekking tot de voortplanting:
a. Een mannelijke proefpersoon met een vrouwelijke partner die kinderen kan
krijgen, moet instemmen met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden
die in paragraaf 7.3.2 zijn aangegeven, gedurende de periode die in die
paragraaf is aangegeven.
b. Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname indien zij
niet zwanger is (bevestigd door middel van een negatieve serumtest op humaan
choriongonadotrofine [hCG]), geen borstvoeding geeft, en indien ten minste één
van de volgende voorwaarden van toepassing is:
In staat kinderen te krijgen: de proefpersoon moet instemmen met het gebruik
van een van de opties die in paragraaf 7.3.1 zijn aangegeven,

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als één
of meer van de volgende criteria van toepassing zijn:
1. Maligniteit die is toegeschreven aan eerdere transplantatie van een solide
orgaan
2. Leptomeningeale ziekte, ruggenmergcompressie of hersenmetastasen waarvoor
volgens de onderzoeker onmiddellijk CZS-specifieke behandeling nodig is (bijv.
voor symptomatische ziekte).
OPMERKING: patiënten die lokaal voor CZS-metastasen moeten worden behandeld,
kunnen voor deelname in aanmerking worden genomen nadat de lokale behandeling
is voltooid en acute aan de behandeling gerelateerde toxiciteit is verdwenen.
OPMERKING: bij patiënten met onbehandelde afwijkingen dient bij elke
ziektebeoordeling intracranieel beeldvormend onderzoek (bijv. MRI) te worden
uitgevoerd, zoals aangegeven in paragraaf 8.1.
OPMERKING: dit criterium is niet van toepassing op patiënten met GBM. In deel 1
kunnen patiënten met GBM in het onderzoek worden opgenomen, mits ze ten minste
14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis GSK3326595 met een stabiele tot
dalende dosis corticosteroïden zijn behandeld. In deel 2 kunnen patiënten in
het onderzoek worden opgenomen ongeacht de dosis steroïden.
3. Recente eerdere therapie, gedefinieerd als volgt:
* Behandeling met een niet-monoklonale antikankertherapie binnen 14 dagen of 5
halfwaardetijden, afhankelijk van welke periode het langst is, vóór de eerste
dosis GSK3326595. Nitroso-urea of mitomycin-C binnen 42 dagen vóór de eerste
dosis GSK3326595. Eerdere therapie met biologische middelen (waaronder
monoklonale antilichamen) is toegestaan zolang er 28 dagen zijn verstreken
sinds de therapie en alle therapiegerelateerde AE's zijn verdwenen tot * graad
1, met uitzondering van de in paragraaf 4.2.4.2 vermelde AE's. Patiënten met
endocrinopathieën vanwege immunotherapie die momenteel met een
vervangingstherapie worden behandeld, komen wel in aanmerking voor deelname aan
het onderzoek.
* Radiotherapie binnen 14 dagen of grote ingreep binnen 28 dagen vóór de eerste
dosis GSK3326595. Voor proefpersonen in het GBM-cohort moeten proefpersonen de
bestralingstherapie ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis GSK3326595 hebben
voltooid.
* Antiandrogeentherapieën voor prostaatkanker, zoals bicalutamide, moeten 4
weken vóór inschrijving worden beëindigd. Tweedelijnshormoontherapieën zoals
enzalutamide of abirateron dienen 2 weken vóór inschrijving te worden
beëindigd. Proefpersonen met prostaatkanker dienen op luteinizing hormone
releasing hormone (LHRH)-agonisten of -antagonisten te blijven. Proefpersonen
met prostaatkanker kunnen ook op prednison of prednisolon met lage dosis
(maximaal 10 mg/dag) blijven en toch in aanmerking komen voor dit onderzoek.
4. Alleen deel 3: het volgende in de medische voorgeschiedenis:
* In de recente voorgeschiedenis (in de afgelopen 2 jaar) een auto-immuunziekte
of een syndroom waarvoor systemische behandeling nodig was.
Opmerking: vervangingstherapieën, waaronder hormoonvervangende therapie (bijv.
schildklierhormoon) of fysiologische doses corticosteroïden voor behandeling
van endocrinopathieën (bijv. bijnierinsufficiëntie), worden niet als
systemische behandelingen beschouwd.
* Een diagnose van immunodeficiëntie of toediening van systemische steroïden (*
10 mg oraal prednison of equivalent) of andere immunosuppressieve middelen
binnen 7 dagen voorafgaand aan de randomisatie.
Opmerking: bij proefpersonen met een stabiele dosis kan er worden doorgegaan
met fysiologische doses corticosteroïden voor de behandeling van
endocrinopathieën of steroïden met minimale systemische absorptie, waaronder
topische, geïnhaleerde of intranasale corticosteroïden. Steroïden als
premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie in het kader
van een computertomografiescan [CT-scan]) zijn toegestaan.
* Toediening van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
* Eerdere transplantie van allogeen/autoloog beenmerg of een solide orgaan.
* Huidige pneumonitis of niet-infectieuze pneumonitis in de voorgeschiedenis
waarvoor behandeling met steroïden of andere immunosuppressieve middelen nodig
was.
Opmerking: veranderingen in de longen in verband met eerdere radiotherapie
en/of asymptomatische door radiotherapie veroorzaakte pneumonitis waarvoor geen
behandeling nodig is (graad 1) kan worden toegestaan bij goedkeuring van de
onderzoeker en medisch monitor.
* Desensibilisatietherapie voor allergenen binnen 4 weken vóór de randomisatie.
* Ernstige overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen in de
voorgeschiedenis.
5. Voorgeschiedenis van tweede maligniteit, uitgezonderd
niet-melanoomhuidcelkanker in de afgelopen drie jaren. Proefpersonen met tweede
maligniteit die traag, plaatselijk of definitief zijn behandeld, mogen
deelnemen ook als minder dan drie jaar voorbij is. Neem contact op met de
medische monitor van GSK als er twijfel bestaat of de tweede maligniteit aan de
bovengenoemde vereisten voldoet.
6. Huidig gebruik van een verboden geneesmiddel of gepland gebruik van een
verboden geneesmiddel tijdens de behandeling met GSK3326595 (zie paragraaf
7.1.2 voor de lijst geneesmiddelen).
7. Aanwijzingen voor ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten (bv.
onstabiele of niet-gecompenseerde ziekte van ademhalingswegen, lever, nieren of
hart, of klinisch significante bloedingsepisoden). Een ernstige en/of
onstabiele reeds bestaande medische (afgezien van maligniteit) of
psychiatrische aandoening, of andere aandoeningen die naar de mening van de
onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van toestemming
of het in acht nemen van de onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
8. Klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen die de absorptie
kunnen wijzigen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag en/of
darmen.
9. Voorgeschiedenis van bekende hiv-infectie of positief resultaat van
hiv-onderzoek bij screening.
OPMERKING: Patiënten met hiv kunnen in aanmerking komen voor deelname indien
zij aan alle volgende vereisten voldoen: ten minste 4 weken vóór het begin van
de onderzoeksbehandeling zijn begonnen met antivirale therapie; geen therapie
gebruiken in verband met hiv (antivirale middelen, antibiotica) die niet is
toegestaan volgens het protocol; een CD4 telling hebben * 350 cellen/µl; een
virusbelasting hebben < 400 kopieën/ml.
10. Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of een positieve
uitslag van een test op hepatitis C antilichamen bij screening.
OPMERKING: patiënten met een chronische hepatitis B-virusinfectie
(HBV-infectie) die voldoen aan de criteria voor behandeling van een
HBV-infectie, kunnen in aanmerking komen voor deelname als ze vóór het begin
van de kankertherapie worden behandeld met een ondersteunende antivirale
therapie.
OPMERKING: patiënten die positief zijn voor hepatitis C antilichamen vanwege
eerdere genezen ziekte, kunnen alleen in het onderzoek worden opgenomen bij
bevestiging door een negatieve polymerasekettingreactie (PCR) op HCV RNA. Ook
patiënten met hepatitis B kunnen in aanmerking komen voor deelname indien zij
voldoen aan de twee volgende vereisten: curatieve behandeling hebben afgerond
en een HCV-virusbelasting hebben onder de kwantificeerbare limiet.
11. Een van de volgende hartafwijkingen:
* Recente voorgeschiedenis (in de afgelopen zes maanden voorafgaand aan de
eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel) met acuut coronair syndroom (waaronder
myocardinfarct en instabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of
stentimplantatie.
* Aanwezigheid van een hartpacemaker.
* Uitgangswaarde van het volgens de formule van Fridericia gecorrigeerd
QT-interval (QTcF) * 450 msec.
* Ongecontroleerde hartritmestoornissen. Patiënten met atriumfibrilleren met
frequentiecontrole > 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksgeneesmiddelen kunnen voor deelname in aanmerking komen.
* Hartfalen dat volgens het functionele classific