Precision Bestralingsbehandeling voor Epilepsie

De PRECISION-studie biedt een niet-invasieve, curatieve interventie voor
patiënten met resistente focale epilepsie die niet in aanmerking komen voor
open hersenchirurgie. De interventie zal bestaan uit een enkele op LINAC
(Linear Accelateror) gebaseerde stereotactische radiotherapie (SRT) behandeling
en wordt gegeven door de radiotherapeut-oncoloog na gedetailleerde lokalisatie
van de epileptogene zone (EZ) samen met de neuroloog, radioloog en
neurochirurg. Deze interventie is nog niet beschikbaar in Nederland en word
niet vergoed en zal bij geselecteerde patiënt, die anders palliatief behandeld
zou worden, een niet-invasieve curatieve behandelingsoptie bieden als
niet-competitief alternatief voor epilepsiechirurgie. De verwachting is dat de
gezondheidskosten voor deze curatieve behandeling niet hoger zullen zijn dan de
standaardbehandeling, zoals levenslange medicatie en neuromodulatie. Om dit uit
te zoeken wordt voor deze studie een kosteneffectiviteitsanalyse uitgevoerd.
Bij deze analyse worden ook indirecte kosten van de mantelzorgers van de
geïncludeerde epilepsiepatiënten in de PRECISION-trial meegenomen. We
veronderstellen dat: SRT curatief is en een niet-inferieure behandelingsoptie
is in vergelijking met de palliatieve standaardbehandeling (dwz anti-epileptica
(AED's) en neuromodulatie), voor patiënten met geneesmiddelresistente met
focale epilepsie, die niet in aanmerking komen voor neurochirurgie, wat zal
resulteren in in een grotere vermindering van aanvallen (waarbij 50% van de
patiënten een vermindering van 75% bereikt na 2 jaar).

Primair: bepalen of SRT de frequentie van aanvallen vermindert, resulterend in
een vermindering van ten minste 75% (RAEC I-III) bij patiënten met
geneesmiddelresistente focale epilepsie in vergelijking met de
standaardbehandeling. Secundair: Kwaliteit van leven (KvL) na SRT beoordelen,
veiligheid, (ernstige) bijwerkingen, AED-gebruik en verdraagbaarheid van SRT
bepalen, kosteneffectiviteit (KEA) van SRT onderzoeken in vergelijking met
standaardzorg.

Onderzoeksopzet: standaardbehandeling zijn met een 1:1 randomisatie. Na 2 jaar
follow-up (wachtlijst) van de controlegroep krijgen patiënten de interventie
aangeboden (optioneel).

Op LINAC gebaseerde stereotactische radiotherapie (SRT): doeldefinitie: het doelvolume wordt gedefinieerd als de epileptogene zone (EZ) bij alle (niet-)invasieve onderzoeken van het prechirurgische traject. Een enkele fractie SRT met een voorgeschreven isotoxische dosis van 24 Gy tot de 100% omringende isodos.

Het is niet bekend of SRT superieur is aan de standaardbehandeling voor
patiënten die niet voor in aanmerking komen voor curatieve neurochirurgie (dat
is de wachtlijst groep: AED en neuromodulatie). Voor de patiënten in de
wachtlijst groep is er geen extra risico, aangezien zij tijdens de wachttijd
van 2 jaar behandeling de huidige standaardbehandeling krijgen. Ook het risico
op plotseling onverwacht overlijden bij epilepsie (SUDEP) is gelijk. Gegeven
door de chronische aard van de epilepsie is er geen extra risico.

Voor de met SRT behandelde patiënten zijn de risico's gebaseerd op de locatie
van de EZ-zone. Informatie hierover is bekend van behandeling van patiënten met
epilepsie, hersenmetastasen of goedaardige hersenletsels.
Behandelingsgerelateerde bijwerkingen bij patiënten met epilepsie zijn
gebaseerd op een update van de review van Eekers et al. 2018.

De meest voorkomende acute bijwerking van SRT is hoofdpijn, misselijkheid en/of
braken veroorzaakt door omkeerbaar
intracranieel oedeem en kan worden behandeld met corticosteroïden. Bijwerkingen
op de lange termijn zijn onder meer voorbijgaande neurologische stoornissen en
exacerbatie van aanvallen, veranderingen in magnetische resonantiebeeldvorming
(MRI), verwacht en meestal asymptomatisch superieure kwadrantanopie (voor
laesies behandeld in de temporale kwab), ischemische gebeurtenissen, cognitieve
veranderingen [L. Douwe et al. 2009] en stralingsnecrose die zelden leidt tot
symptomatisch oedeem of cysten die chirurgische interventie vereisen [N.M.
Barbaro et al. 2018], [D.B.P. Eekers et al. 2018].

Als de EZ-zone dicht bij de hypofyse ligt, kunnen potentiële risico's worden
ingeschat op basis van de literatuur over de behandeling van patiënten met een
hypofysetumor. Herseninfarct is beschreven als een langdurige complicatie van
stereotactische radiotherapie van goedaardige schedelbasistumoren, voornamelijk
hypofysetumoren (SIR 1.48 - 4.2). Bij behandeling van de amygdala kunnen
patiënten een vergelijkbaar risico lopen vanwege de nauwe relatie met de
interne halsslagader [M.G.A. Sattler et al. 2013], [P.D. Bruin et al. 2014].

Van patiënten met een hypofyseadenoom is bekend dat bij 50% van de de patiënten
hypopituïtarisme kan optreden na conventionele en stereotactische
behandelingen, 10 jaar na behandeling [G. Minniti et al. 2011], [G. Barrande et
al. 2000], [N.R. Biermasz et al. 2000]. Echter 37-85% van de patiënten met een
niet-functionele hypofyse-adenoom heeft bij aanvang van de diagnose al
hypopituïtarisme [C.E. Higham et al. 2016]. Tekort aan hormoon productie na
conventionele radiotherapie van de hypofyse met 45Gy is 45-100% voor GH, 18-30%
voor LH/FSH, 15-22% voor ACTH en 25% voor TSH [K. H.Darzy et al. 2009], [P.J.
Jenkins et al. 2006].

Een locatie bij de cortex wordt in verband gebracht met neurologische
complicaties bij patiënten met hersenmetastasen. Als de locatie van de EZ zich
in dit gebied in de hersenen bevindt, kunnen we de voorgeschreven dosis
beperken tot 18Gy om dit risico te verminderen.

De mogelijke bijwerkingen van SRT worden zorgvuldig geregistreerd en afgewogen
tegen de verwachte winst, namelijk kwaliteit van het leven. Bijwerkingen van
AED's zijn misselijkheid en braken, ataxie, slaperigheid en zeldzame,
idiosyncratische reacties. DBS omvat de chirurgische plaatsing van
neurostimulatoren in de hersenen, waardoor de frequentie van aanvallen wordt
verminderd in de epileptogene zone, en heeft hoofdpijn, infectie, epileptische
aanvallen, hersenbloeding, beroerte, verwardheid en moeite met concentreren als
mogelijke bijwerkingen.

NVS wordt uitgevoerd door implantatie van een elektrode rond de linker
cervicale nervus vagus. Deze behandeling vermindert de aanvalsfrequentie tot
50% bij twee derde van de patiënten met heesheid, bradycardie, infectie,
paresthesie en dysfonie als bekende bijwerkingen [A.D. Boer et al. 2016].