Een fase 1-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van meerdere orale doses AS-0871 te onderzoeken en om de relatieve biologische beschikbaarheid en het voedseleffect van nieuwe orale formuleringen van AS-0871 bij gezonde proefpersonen te evalueren.

AS-0871 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van allergische- en autoimmuunziekten zoals netelroos en reumatoïde artritis.
AS-0871 remt de activiteit van witte bloedcellen genaamd basofielen, die
overactief kunnen zijn in bepaalde allergische ziekten. AS-0871 heeft ook een
effect op cellen die B-cellen worden genoemd. B-cellen maken deel uit van het
immuunsysteem en spelen een centrale rol in het vermogen de vrijwilliger zijn
lichaam om zich te verdedigen tegen ziekteverwekkers. Bij bepaalde soorten
ziekten van het immuunsysteem werken de B-cellen mogelijk niet goed of zijn ze
overactief. AS-0871 is bedoeld om de activiteit van B-cellen te vertragen en
kan daarom mogelijk worden gebruikt voor de behandeling van deze ziekten.

In dit onderzoek onderzoeken wij hoe veilig het nieuwe middel AS-0871 is en hoe
goed het wordt verdragen als gezonde deelnemers dit gebruiken.

Ook onderzoeken we hoe snel en in hoeverre AS-0871 in het lichaam wordt
opgenomen, getransporteerd, en uitgescheiden.

Deel 1:
Daarnaast kijken we naar het effect dat eten heeft op hoe het lichaam omgaat
met AS-0871 in capsules. Om dit te onderzoeken zal het onderzoeksmiddel een
keer mét en een keer zonder eten worden gegeven.

Deel 1a:
Daarnaast kijken we naar het effect dat eten heeft op hoe het lichaam omgaat
met AS-0871 in tabletten. Om dit te onderzoeken zal het onderzoeksmiddel een
keer mét en een keer zonder eten worden gegeven.

Deel 2:
Daarnaast kijken we naar het effect van AS-0871 in tabletten op witte
bloedcellen en kijken we naar afbraakproducten van AS-0871.

De effecten van AS-0871 vergelijken we met de effecten van een placebo.

AS-0871 is eerder gegeven aan mensen in een voorgaand geneesmiddelonderzoek.
Het is ook uitgebreid onderzocht in het laboratorium en op dieren. AS-0871
wordt in verschillende sterktes getest in dit onderzoek.

Deel 1:
Het onderzoek duurt van de keuring tot en met de nacontrole ongeveer 6 weken.
Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 2 periodes van 5 dagen (4
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Dit wordt gevolgd door een
nacontrole na de tweede periode.

De vrijwilliger krijgt eenmaal per periode een dosering van het
onderzoeksmiddel, dus in totaal tweemaal. Elke dosering is 300 milligram (mg)
AS-0871. Elke capsule is 50 mg, dus in totaal 6 capsules per dosering.

Deel 1a:
Het onderzoek duurt van de keuring tot en met de nacontrole ongeveer 6 weken.
Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 2 periodes van 5 dagen (4
nachten) in het onderzoekscentrum verblijft. Dit wordt gevolgd door een
nacontrole na de tweede periode.

De vrijwilliger krijgt eenmaal per periode een dosering van het
onderzoeksmiddel, dus in totaal tweemaal. Elke dosering is 300 milligram (mg)
AS-0871. Elk tablet is 50 mg, dus in totaal 6 tabletten per dosering.

Deel 2:
Het onderzoek duurt van de keuring tot en met de nacontrole maximaal 7 weken.
Voor het onderzoek is het nodig dat de vrijwilliger 18 dagen (17 nachten) in
het onderzoekscentrum verblijft. Daarna komt de vrijwilliger nog een keer terug
naar het onderzoekscentrum voor de nacontrole.

De vrijwilliger krijgt tweemaal daags gedurende 13 dagen een dosering van het
onderzoeksmiddel, met 1 aanvullende dosering op Dag 14. Dit betekent dat de
vrijwilliger in totaal 27 doseringen krijgt. Er zal 12 uur zitten tussen elke
dosering. De dosering die de vrijwilliger krijgt hangt af van in welke groep de
vrijwilliger zit. Het onderzoeksmiddel wordt gegeven als tabletten. Elk tablet
bevat 50 milligram (mg) AS-0871 of placebo. Het aantal tabletten dat de
vrijwilliger moet nemen is afhankelijk van in welke groep de vrijwilliger zit.

De vrijwilliger krijgt AS-0871 (Deel 2: of placebo) als capsules (deel 1) of als tabletten (deel 1a en 2) via de mond met 240 milliliter (ml) (kraan-) water. Inname van het onderzoeksmiddel moet binnen 6 minuten worden gedaan. Er kan meer water (tot 160 mL voor een totaal van maximaal 400 mL) worden gebruikt en meer tijd (4 minuten tot 10 minuten totaal) gegeven worden als dat nodig is. Deel 1: Alle deelnemers zullen het onderzoeksmiddel als capsules krijgen in een periode mét en in de andere periode zonder ontbijt krijgen. De volgorde waarin dit gebeurt hangt af van in welke groep de vrijwilliger zit. In een periode krijgt de vrijwilliger een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling, dat precies op tijd moet worden begonnen en binnen 20 minuten helemaal opgegeten moet worden. Deel 1a: Alle deelnemers zullen het onderzoeksmiddel als tabletten krijgen in een periode mét en in de andere periode zonder ontbijt krijgen. De volgorde waarin dit gebeurt hangt af van in welke groep de vrijwilliger zit. In een periode krijgt de vrijwilliger een vetrijk ontbijt met een vaste samenstelling, dat precies op tijd moet worden begonnen en binnen 20 minuten helemaal opgegeten moet worden. Deel 2: Of het onderzoeksmiddel als tabletten na vasten of na eten wordt gegeven zal worden besloten op basis van de resultaten van Deel 1 en Deel 1a van dit onderzoek (waar het effect van eten op de opname van AS-0871 wordt onderzocht).

Mogelijke bijwerkingen:
Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven.

Er is een onderzoek afgerond waarbij in totaal 16 gezonde volwassen mannelijke
en vrouwelijke deelnemers tenminste 1 enkelvoudige dosering van AS-0871 kregen.
Doseringen van 5, 25, 100, 300, 600 en 900 mg werden onderzocht in dit
onderzoek. Over het algemeen werden enkelvoudige doseringen AS-0871 tot 900 mg
na vasten en tot 300 mg na eten goed verdragen. Hieronder vind u een overzicht
van bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze verband hielden met de
behandeling met AS-0871. Deze waren allemaal mild van aard en verdwenen tijdens
het onderzoek.
- Hoofdpijn (7 deelnemers)
- Misselijkheid (6 deelnemers)
- Overgeven (3 deelnemers)
- Diarree (2 deelnemers)
- Koorts (2 deelnemers)
- Vermoeidheid (2 deelnemers)
- Winderigheid (1 deelnemer)
- Keel irritatie (1 deelnemer)
- Smaakstoornis (1 deelnemer)
- Malaise (1 deelnemer)
- Warm gevoel (1 deelnemer)
- Overmatig zweten (1 deelnemer)

Er werden geen relevante afwijkingen gevonden in de laboratoriummetingen, ECGs,
vitale functies, of lichamelijke onderzoeken. Bij een proefpersoon werd een
voorbijgaande lichte verhoging van leverenzymen waargenomen bij 600 en 900 mg
AS 0871. Dit werd niet als klinisch relevant beschouwd (niet van praktisch
belang).

Het optreden van hoofdpijn en maag-darmproblemen is ook gemeld voor middelen
die vergelijkbaar zijn met AS-0871, zoals acalabrutinib.

Acalabrutinib is een middel dat al op de markt is en heeft een vergelijkbaar
werkingsmechanisme als AS-0871. De veiligheid van acalabrutinib is getest bij
verschillende doseringen in 59 gezonde vrijwilligers. Van de 59 gezonde
vrijwilligers kregen 16 één of meer bijwerkingen tijdens het onderzoek. In
totaal werden 3 bijwerkingen vastgesteld die gerelateerd waren aan
acalabrutinib. Dit waren constipatie/verstopping, slaperigheid en het koud
hebben, en waren over het algemeen mild. Er werd geen effect van acalabrutinib
waargenomen op laboratoriumwaarden, lichamelijk onderzoek, vitale functies of
ECG metingen.

Op basis van ervaring met middelen die een vergelijkbaar werkingsmechanisme
hebben als AS-0871, zullen we ook letten op bloedingen of blauwe plekken.
Resultaten van een onderzoek met AS-0871 bij honden zijn in november 2022
beschikbaar gekomen. In dit onderzoek bij honden werden de dieren gedurende 13
weken behandeld met verschillende doseringen van AS-0871. Bij één dier werd bij
een relatief hoge dosis een kleine bloeding waargenomen in de hartspier.
Vergeleken met de doses die gepland zijn om in dit deel van het onderzoek te
geven, zijn er nog voldoende veiligheidsmarges. Voor het geplande dosisniveau
van 50 mg (Groep B) is de veiligheidsmarge 8.4-voudig, voor het geplande
dosisniveau van 100 mg (Groep C) is de veiligheidsmarge 4.2-voudig en voor het
geplande dosisniveau van 200 mg (Groep D) is de veiligheidsmarge 2.1-voudig. De
exacte relatie tussen de bevinding en de dosering van AS-0871 is nog niet
duidelijk. Aangezien de dieren gedurende 13 weken tweemaal daags werden
gedoseerd, wordt verwacht dat het risico voor deelnemers aan dit onderzoek met
14 dagen doseren met AS-0871 nog steeds erg laag is. Daarnaast worden tijdens
uw verblijf in het onderzoekscentrum extra veiligheidsmaatregelen getroffen met
telemetrie om de hartactiviteit en de gaten te houden en stollingsmetingen om
deze bloedparameters nauwkeuriger in de gaten te houden.

Het onderzoeksmiddel kan ook (ernstige) bijwerkingen hebben die nog onbekend
zijn. Naast onbekende bijwerkingen, bestaat er een (kleine) kans dat er een
allergische reactie ontstaat. Dit kan worden veroorzaakt door de werkzame stof
of de andere noodzakelijke hulpstoffen in het onderzoeksmiddel.

Mogelijke ongemakken:
Bloedafname
Bloedafnames kunnen pijn doen of een bloeduitstorting geven. Het gebruik van
een verblijfscanule (een slangetje in een ader in de arm) kan soms leiden tot
ontsteking, zwelling, verharding van de ader, of bloedstolling en bloeding
(blauwe plekken) rondom de prikplaats. Bij sommige personen kan een bloedafname
soms bleekheid, misselijkheid, zweten, lage hartslag, of bloeddrukdaling met
duizeligheid of flauwvallen veroorzaken.

Alles bij elkaar nemen we ongeveer Deel 1: 106 milliliter, Deel 1a: 130
milliliter, Deel 2: 319 milliliter bloed bij de vrijwilliger af. Deze
hoeveelheid geeft bij volwassenen geen problemen. Ter vergelijking: bij de
bloedbank wordt 500 ml bloed per keer afgenomen. Als de onderzoeker dit nodig
vindt om de veiligheid van de deelnemer te kunnen waarborgen, kunnen extra
monsters worden genomen voor eventueel aanvullende testen. Als dit gebeurt dan
kan de totale hoeveelheid afgenomen bloed meer zijn dan de hierboven aangegeven
hoeveelheid.

Hartfilmpje
Voor het maken van een hartfilmpje worden elektroden (kleine, plastic
pleisters) op de armen, borst en benen van de vrijwillgers geplaatst. (Deel 2:
Om de activiteit van uw hart gedurende langere tijd in de gaten te houden
worden elektroden op de borst en de buik geplaatst.) Langdurige toepassing van
deze elektroden kan huidirritatie (huiduitslag en jeuk) veroorzaken, maar het
onderzoek zelf is onschadelijk.

Maaltijden/Vasten
Deel 1: Het vetrijk ontbijt is een groot ontbijt, met onder andere 2 gebakken
eieren, gebakken aardappels en spek (zie Bijlage C voor het volledige ontbijt).
de vrijwilliger moet dit ontbijt helemaal op eten binnen 20 minuten. Met name
voor kleine eters kan het moeite kosten om dit ontbijt volledig op te eten.

Als de vrijwilliger langdurig moet vasten tijdens het onderzoek, kan dit leiden
tot klachten zoals duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen.

Coronavirus test
Monsters voor de coronavirus test zullen met wattenstaafjes achter in de
vrijwilliger zijn neus en keel worden afgenomen. Het afnemen van de monsters
duurt slechts enkele seconden, maar kan ongemak veroorzaken en een onaangenaam
gevoel geven. Het afnemen van een monster in de keel van de vrijwilliger kan er
toe leiden dat de vrijwilliger moet kokhalzen. Wanneer het monster in de neus
van de vrijwilliger wordt afgenomen kan de vrijwilliger een prikkelend gevoel
ervaren en kunnen de ogen van de vrijwilliger gaan tranen.