Gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de effecten van EP547 bij proefpersonen met cholestatische pruritus als gevolg van primaire biliaire cholangitis of primaire scleroserende cholangitis

1. Leeftijd 18 tot en met 80 jaar
2. Heeft voorafgaand aan de screening zelfgerapporteerd dagelijks of bijna
dagelijks last gehad van matige tot ernstige pruritus
3. Heeft een gemiddelde dagelijkse WI-NRS-score die wijst op matige tot
ernstige pruritus (score >= 4) tijdens screening (dag -7 tot en met dag -1).
Voor een aanvaardbaar profiel zijn gegevens van ten minste 4 van de 7 dagen
nodig
4. Wanneer momenteel geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van de
cholestatische aandoening (waaronder obeticholzuur [OCA]), moet de dosis
hiervan > 12 weken voorafgaand aan de screening stabiel zijn en moet de
proefpersoon van plan zijn het behandelschema tijdens het hele onderzoek aan te
houden
5. Wanneer op dit moment een fibraat gebruikt wordt, moet de dosis hiervan > 12
weken voorafgaand aan de screening stabiel zijn en moet de proefpersoon van
plan zijn het behandelschema tijdens het hele onderzoek aan te houden
6. Wordt niet behandeld, of wordt behandeld volgens een stabiel behandelschema
met enig geneesmiddel voor de behandeling van pruritus > 4 weken voorafgaand
aan de screening en is van plan het behandelschema tijdens het hele onderzoek
aan te houden
7. Indien een vrouw: moet een negatieve zwangerschapsbloedtest tijdens
Screening doen en bereid zijn om af te zien van eiceldonatie vanaf de screening
tot de laatste dosis onderzoeksmiddel 8. Moet in staat zijn om goed met de
onderzoeker te communiceren, de vereisten van het onderzoek begrijpen en zich
daaraan houden, en geïnformeerde toestemming begrijpen en kunnen geven
9. Voor proefpersonen met bijkomende inflammatoire darmziekte (IBD):
a. Colonoscopie (indien de proefpersoon een colon heeft) of andere geschikte
endoscopische procedure binnen 18 maanden voorafgaand aan dag 1 die bevestigt
dat er geen sprake is van dysplasie of colorectale kanker
b. Proefpersonen met de ziekte van Crohn (CD) moeten in remissie zijn,
gedefinieerd als een activiteitsindex voor de ziekte van Crohn (Crohn*s Disease
Activity Index, CDAI) < 150 bij de screening
c. Proefpersonen met colitis ulcerosa (CU) moeten bij de screening een
gedeeltelijke Mayo-indexscore hebben van <= 3 zonder een individuele subscore
van meer dan 1 punt
Proefpersonen met PBC moeten ook aan de volgende inclusiecriteria voldoen om in
aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
10. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van PBC die voldoet aan de
praktijkrichtlijnen van de American Association for the Study of Liver Diseases
(AASLD) (Lindor 2019), gedefinieerd als het hebben van >= 2 van de volgende 3
factoren bij diagnose:
a. Voorgeschiedenis van verhoging van alkalische fosfatase (AF)
b. In het verleden positief voor antimitochondriale antistoffen (AMA) of AMA M2
met immunofluorescentie, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay) of
immunoblot, of indien AMA negatief is, positief voor PBC-specifieke antistoffen
(anti-GP210 en/of anti-SP100)
c. Op enig moment leverhistologie die past bij PBC
11. Wanneer op dit moment ursodeoxycholzuur (UDCA) wordt gebruikt, moet de
proefpersoon >= 1 jaar worden behandeld en moet deze >= 12 weken een stabiele
dosis gebruiken van maximaal 20 mg/kg/dag. Wanneer op dit moment geen UDCA
wordt gebruikt, mag de proefpersoon in de 12 weken voorafgaand aan de screening
niet behandeld zijn met UDCA of van plan zijn om tijdens het onderzoek UDCA te
gaan gebruiken
Proefpersonen met PSC moeten ook aan alle van de volgende inclusiecriteria
voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
12. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van PSC op basis van cholangiografie
(d.w.z. cholangiopancreaticografie met magnetische resonantie, endoscopische
retrograde cholangiopancreaticografie of percutane transhepatische
cholangiografie) of bij PSC van de kleine galwegen, bevestigd door kenmerkend
histologisch bewijs voor PSC >= 1 jaar (EASL 2009, Chapman 2010)
13. Wanneer op dit moment UDCA wordt gebruikt, moet de proefpersoon >= 1 jaar
worden behandeld en moet deze >= 12 weken een stabiele dosis gebruiken van
maximaal 23 mg/kg/dag. Wanneer op dit moment geen UDCA wordt gebruikt, mag de
proefpersoon in de 12 weken voorafgaand aan de screening niet behandeld zijn
met UDCA of van plan zijn om tijdens het onderzoek UDCA te gaan gebruiken

1. Pruritus kan hoofdzakelijk worden toegeschreven aan een ziekte die geen
verband houdt met PBC of PSC
2. Voorafgaande levertransplantatie of op de wachtlijst voor
levertransplantatie
3. Ondergaat doorlopende behandeling met ultraviolet B (UVB) of plasmaferese of
verwacht tijdens het onderzoek dergelijke behandelingen te ondergaan
4. Bewijs van gecompenseerde of gedecompenseerde cirrose op basis van een of
meer van de volgende punten:
a. Leverbiopsie in het verleden waarbij cirrose werd aangetoond
b. Leverstijfheid beoordeeld met een FibroScan®-score van >= 16,9 kPa voor
proefpersonen met PBC of >= 14,4 kPa voor proefpersonen met PSC binnen 6 maanden
voorafgaand aan de screening
c. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van portale hypertensie met complicaties,
waaronder bekende varices in de maag of slokdarm, ascites, spontane bacteriële
peritonitis, hepatische encefalopathie, voorgeschiedenis van varicesbloedingen,
of hiermee samenhangende therapeutische of profylactische interventies (bijv.
niet-selectieve bètablokkers die worden gebruikt om complicaties van portale
hypertensie te voorkomen [propranolol, nadolol of carvedilol], inbrengen van
een varicesband, tranjugulaire intrahepatische portosystemische shunt of
directe intrahepatische portocavale shunt)
5. Voorgeschiedenis van maligniteit in enig orgaansysteem, waaronder maar niet
beperkt tot hepatocellulair carcinoom, cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom,
behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar (gelokaliseerd
plaveiselcelcarcinoom of basaalcelcarcinoom van de huid dat is weggesneden of
genezen leidt niet tot exclusie)
6. Alternatieve oorzaken van leverziekten zoals hepatische sarcoïdose,
alcoholische leverziekte, histologisch bevestigde auto-immuunhepatitis,
overlapsyndroom of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) of virale hepatitis
die niet onder controle is zoals gedefinieerd in paragraaf 12.9
7. Aanwezigheid van gedocumenteerde secundaire scleroserende cholangitis (bijv.
ischemische cholangitis, recidiverende pancreatitis, intraductale
galsteenziekte, ernstige bacteriële cholangitis, chirurgisch of stomp
buikletsel, recidiverende pyogene cholangitis, choledocholithiase, toxische
scleroserende cholangitis wegens chemische stoffen, of secundaire scleroserende
cholangitis door enige andere oorzaak) bij eerder klinisch onderzoek
8. Immunoglobuline G4 (IgG4) > 4 × de bovengrens van normaal (ULN) bij de
screening of bewijs voor systemische IgG4-gerelateerde ziekte
9. Huidig bewijs voor klinisch significante hooggradige vernauwing of
aanwezigheid van biliaire stent bij de screening
10. Voorgeschiedenis van recidiverende bacteriële cholangitis of recente
episode binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening
11. Endoscopische interventies met een behandeloogmerk zoals dilatatie van de
galwegen binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening of gepland tijdens het
onderzoek
12. Voorgeschiedenis van significante resectie van dunne darm of
kortedarmsyndroom
13. Aanwezigheid van bijkomende ziekte of een medische aandoening in de
voorgeschiedenis die, naar de mening van de onderzoeker, een overmatig risico
zou vormen voor de proefpersoon, het voltooien van de onderzoeksprocedures zou
belemmeren of de geldigheid van de metingen in het onderzoek aan zou tasten
14. Klinisch relevante medische voorgeschiedenis, resultaten van lichamelijk
onderzoek, vitale functies, standaard 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG),
bloedchemie, hematologie, urineonderzoek of stolling bij de screening, die
afwijken van wat wordt verwacht bij proefpersonen met een cholestatische
aandoening en die de proefpersoon, naar inzicht van de onderzoeker, zouden
blootstellen aan een overmatig risico
15. Heeft een of meer van de volgende laboratoriumuitslagen bij de screening:
a. Totaal bilirubine > 2.0 mg/dL; totaal bilirubine > 2.0 mg/dL is aanvaardbaar
voor proefpersonen met medisch gedocumenteerd syndroom van Gilbert wanneer
direct bilirubine < 0,3 mg/dl is
b. Alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (ASAT) > 5 ×
ULN
c. AF > 10 × ULN
d. International normalized ratio (INR) > 1,3
e. Trombocytentelling < 150.000/µl
f. Albumine/creatinine-verhouding in urine >= 30 mg/g
16. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1,73 m2, zoals bepaald
met de CKD-EPI-formule (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) bij
de screening
17. Voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of positief voor
hiv-infectie bij de screening
18. Significante voorgeschiedenis van drugsmisbruik of misbruik van
oplosmiddelen, of matige alcoholconsumptie (gemiddeld >= 1 glas of eenheid/dag
voor vrouwen en >= 2 glazen of eenheden/dag voor mannen;
1 eenheid = 350 ml 5% bier, 150 ml 12% wijn of 45 ml
40% sterke drank) in de 2 jaar voorafgaand aan de screening
19. Heeft in de 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het langste
is, voorafgaand aan dag 1 een niet-toegestaan geneesmiddel gekregen zoals
beschreven in paragraaf 8.4.1
20. Deelname aan een klinisch onderzoek met een experimenteel of goedgekeurd
geneesmiddel/hulpmiddel in de 30 dagen voorafgaand aan de screening of van plan
om deel te nemen aan een ander klinisch onderzoek met een experimenteel of
goedgekeurd geneesmiddel/hulpmiddel tijdens deelname aan dit onderzoek
21. Voorgeschiedenis van bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van het
onderzoeksmiddel of verdenking hierop
22. Vrouw die zwanger is, borstvoeding geeft of van plan is om zwanger te
worden tijdens het onderzoek
23. Is rechtstreeks betrokken bij het onderzoek in het onderzoekscentrum of is
een direct familielid (echtgenoot, ouder, kind, broer/zus; biologisch of
wettelijk geadopteerd) van personeel dat rechtstreeks betrokken is bij het
onderzoek in het onderzoekscentrum
24. Is in dienst van Escient Pharmaceuticals, Inc. (dat wil zeggen een vaste
medewerker of medewerker met een tijdelijk contract of gedelegeerde voor de
uitvoering van het onderzoek) of is een direct familielid van een medewerker
van Escient Pharmaceuticals, Inc.
25. Proefpersoon is, naar mening van de onderzoeker, niet geschikt voor
deelname aan het onderzoek