Verbeteren van het percentage radicale resecties voor patiënten met borstkanker door middel van intra-operatieve beeldvorming met bevazicumab-IRDye800CW - de MARGIN-2 studie.

Borstsparende therapie gevolgd door radiotherapie is de standaard behandeling
geworden voor vrouwen met borstkanker en kleine tumorgrootte. De borstsparende
therapie bestaat uit het verwijderen van de tumor tezamen met een kleine rand
omliggend gezond weefsel. Differentiatie tussen gezond weefsel en tumor weefsel
is intra-operatief lastig, waardoor de kans op positieve snijvlakken groot is.
In de literatuur worden percentages tumorpositieve snijvlakken van 10-20%
genoemd. Een tumor positief snijvlak vergroot de kans op een lokaal recidief en
is geassocieerd met minder lange overleving. Door de huidige pathologie
workflow, waarin het snijvlak pas 5-7 dagen postoperatief beoordeeld wordt door
de patholoog, kan niet al tijdens de initiële operatie het besluit gemaakt
worden om meer weefsel weg te nemen en zo tot een radicale resectie te komen in
het geval van een tumorpositief snijvlak. Directe beoordeling van het snijvlak
en directe interventie indien nodig, zou het aantal tumorpositieve snijvlakken
en ook het aantal additionele therapieën vanwege een tumorpositief snijvlak
enorm moeten kunnen reduceren. Eerder heeft ons multidisciplinair
onderzoeksteam 'Optical Molecular Imaging Groningen' al laten zien dat
tumorpositieve snijvlakken in borstkanker patiënten met behulp van
fluorescentie beeldvorming aangetoond kunnen worden. Echter, was dit een
proof-of-concept studie, waarin de fluorescentie afbeeldingen pas enkele
maanden postoperatief beoordeeld en aan pathologie gecorreleerd werden. Toch
vond de studie dat in 30% van alle operaties een tumorpositief snijvlak
aanwezig was en deze naar alle waarschijnlijkheid door middel van fluorescentie
aangetoond hadden kunnen worden tijdens de initiële operatie. Deze studie heeft
als doel om directe feedback over het resectie snijvlak te verkrijgen door
tumorweefsel zichtbaar te maken met intra-operatieve fluorescentie
beeldvorming.

Primair doel:
Onderzoeken of real-time tumor visualisatie kan worden bereikt door middel van
'targeted' fluorescente beeldvorming tijdens borstsparende therapie bij
borstkanker patiënten en of dit resulteert in adequate beoordeling van de tumor
snijvlakken.

Secundaire doelen:
Onderzoeken of ex-vivo fluorescente beeldvorming tumorpositieve snijvlakken
adequaat kan aantonen in het resectiepreparaat.
Onderzoeken of in-vivo fluorescente beeldvorming tumorpositieve snijvlakken
adequaat kan aantonen in de chirurgische holte.
Onderzoeken of een van de bovenstaande technieken superieur is ten opzichte van
de ander of dat ze gezamenlijk zullen moeten worden gebruikt bij snijvlak
beoordeling.
Onderzoeken of de fluorescentie afbeeldingen overeenkomen met de pathologie en
de aanwezigheid van tumorpositieve snijvlakken kunnen aantonen.
Onderzoeken of er een rol is weggelegd voor nieuwe 3D (microscopie)
beeldvorming technieken voor 3D diepte analyse van fluorescentie en tracer
distributie in uit het reeds uitgenomen weefsel afgenomen biopten, indien
klinisch haalbaar.
Onderzoeken of patiënten die normaal gesproken niet radicaal geopereerd zouden
zijn, nu wel radicaal geopereerd zijn na fluorescentie-geleide chirurgie met
verdenking op een tumorpositief snijvlak en het nemen van een biopt
(percentages en absolute aantallen).

Deze studie is een niet-gerandomiseerde, niet-geblindeerde, prospectieve,
multi-center, interventionele studie. Het interventionele karakter van de
studie bestaat uit een biopt dat genomen wordt indien een tumorpositief
snijvlak vermoed wordt. Het totaal aantal gei*ncludeerde patie*nten zal 60
zijn, indien in deze groep ten minste 9 patie*nten en tumorpositief snijvlak
hebben. Zo niet, dan zullen 10 extra patie*nten gei*ncludeerd worden en wordt
de studie uitgebreid tot 70 patie*nten. Nadat informed consent verkregen is,
zal de patie*nt twee tot drie dagen voor de operatie een extra bezoek aan het
ziekenhuis moeten brengen voor intraveneuze toediening van de tracer
bevacizumab-IRDye800CW (10 mg) (duur: 1-1,5 uur). Op de dag van operatie zal
gewerkt worden volgens standaard procedure, waarbij het resectiepreparaat
verwijderd wordt. Na verwijdering van dit weefsel zullen er zowel ex-vivo (het
resectiepreparaat) als in-vivo (de chirurgische holte) fluorescentie
afbeeldingen gemaakt worden. De afbeeldingen zullen direct zichtbaar zijn en
worden geanalyseerd. Als er geen tumorpositief snijvlak vermoed wordt, zal de
procedure bee*indigd worden. Als er wel een positief snijvlak vermoed wordt,
zullen biopten genomen worden van de regio overeenkomend met de fluorescente
spots op zowel het resectiepreparaat als in de chirurgische holte, waarna de
procedure bee*indigd wordt. Met de patholoog of pathasser zullen uit het reeds
uitgenomen weefsel, indien klinisch mogelijk, biopten genomen worden van
fluorescente laesies voor analyse van tracer distributie met nieuwe 3D
(microscopie) beeldvorming technieken. De fluorescentie afbeeldingen zullen na
de operatie gecorreleerd worden met bevindingen van de pathologie beoordeling
(H&E kleuring), waarmee de fluorescentie techniek gecontroleerd wordt. Het
verrichten van de beeldvorming in combinatie met het nemen van biopten zal
ongeveer 10-15 minuten duren.

Conform standaard procedure, zullen patie>nten met borstkanker van beperkte grootte, die in aanmerking komend voor borstsparende therapie zoals geadviseerd in het MDO, gei>nformeerd worden over de ingreep. Tijdens dit poliklinisch bezoek zullen de patie>nten die op basis van de in- en exclusiecriteria in aanmerking komen voor dit onderzoek zowel mondeling als op papier gei>nformeerd worden over het onderzoek. Nadat informed consent verkregen is, zal de patie>nt twee tot drie dagen voor de operatie de tracer intraveneus toegediend krijgen. Op de dag van operatie zal de borstsparende therapie als gebruikelijk uitgevoerd worden. Na uitnemen van het resectiepreparaat zullen zowel ex-vivo als in-vivo fluorescentie afbeeldingen gemaakt worden. Als een tumorpositief snijvlak vermoed wordt, zullen biopten van de regio met fluorescente spot genomen worden (zowel van het resectiepreparaat als de chirurgische operatieholte). De fluorescentie afbeeldingen zullen postoperatief gecorreleerd worden aan de uitkomsten van de pathologie beoordeling (H&E kleuring). We verwachten dat tumorpositieve snijvlakken real-time kunnen worden aangetoond met fluorescentie beeldvorming en dat uitkomsten van dit onderzoek derhalve de weg zullen plaveien voor toekomstige implementatie van fluorescentie in de oncologische chirurgie, waardoor het percentage radicale operaties nog hoger zal worden en additionele therapiee>n voorkomen worden.

Belasting: Tijdinvestering: Patiënten zullen twee tot drie dagen voor de
ingreep de tracer intraveneus toegediend krijgen. Zij zullen hiervoor een extra
bezoek aan het ziekenhuis moeten brengen, waar zij ongeveer 45-60 minuten (30
minuten observatietijd) verblijven. De duur van de operatie zal met hooguit 15
minuten verlengd worden. Additionele procedures: 1) Intraveneuze tracer
toediening, 2) Fluorescentie beeldvorming in-vivo/ex-vivo, 3) Biopt van regio
met fluorescente spot indien een tumorpositief snijvlak vermoed wordt.
Risico: In eerdere onderzoeken bij meer dan 200 patiënten, waarbij gebruik is
gemaakt van de tracer bevacizumab-IRDye800CW in het UMCG en het Martini
Ziekenhuis, zijn geen allergische reacties op of andere bijwerkingen van de
tracer gezien. Het fluorescentie systeem dat gebruikt zal worden voor in-vivo
imaging is CE-goedgekeurd. Derhalve wordt het risico voor de patiënt als
verwaarloosbaar ingeschat.
Voordelen: Dit onderzoek is voornamelijk gericht op het bewijzen van nut van
real-time tumor visualisatie met behulp van fluorescentie bij het aantonen van
tumorpositieve snijvlakken. Patiënten van het huidige onderzoek zullen hierbij
geen duidelijk voordeel hebben. Echter, kan het voorkomen dat een aantal
patiënten dat normaal niet radicaal geopereerd zou zijn, nu toch radicaal
geopereerd wordt na nemen van het biopt. Dit is niet het huidige doel van deze
studie, maar zal het onderwerp zijn voor toekomstige studies.