Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, prospectief, 52 weken durend, fase 2-klinisch onderzoek in meerdere centra met parallelle opzet ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van GV1001, subcutaan toegediend voor de behandeling van lichte tot matige vorm van de ziekte van Alzheimer

1.1.1 De ziekte van Alzheimer
De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie en de
zesde belangrijkste doodsoorzaak bij volwassenen in de Verenigde Staten (VS)
(Herbert et al, 2013; Xu et al, 2010; Burns and Iliffe, 2009). Naar schatting
hadden 6,07 miljoen mensen in de VS AD in 2020, en het aantal zal naar
verwachting stijgen tot 13,85 miljoen per jaar in 2060 (Rajan et al., 2021).
Wereldwijd hebben ongeveer 47 miljoen mensen last van dementie, waarbij AD de
meest voorkomende oorzaak is en goed is voor ongeveer 70% van de gevallen
(Emmady and Tadi, 2021). De gemiddelde levensverwachting na diagnose is 8 jaar
(Alzheimer*s Association, 2021). De economische last van AD is aanzienlijk. De
kosten in verband met AD varieerden in 2010 tussen $ 159 en $ 215 miljard en
zijn naar verwachting tussen $ 379 en meer dan $ 500 miljard in 2040 (Hurd et
al, 2013).
Het precieze mechanisme van AD is onbekend; daarom is het moeilijk te
behandelen. Volgens een rapport uit 2015 van de American Pharmaceutical
Association (PhRMA, 2018), mislukten tussen 1998 en 2014 ongeveer 123
geneesmiddelen die in ontwikkeling waren voor AD. Slechts 4 geneesmiddelen
(donepezil, galantamine, rivastigmine en memantine) zijn tot 2003 door de
Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurd voor gebruik (PhRMA,
2018). Daarnaast is er een combinatieproduct van memantine en donepezil
beschikbaar (Alzheimer*s Association, 2021). Een ander product (tacrine) werd
goedgekeurd vóór 1998, maar werd in mei 2012 om veiligheidsredenen stopgezet.
Meer recentelijk is aducanumab (Aduhelm*) goedgekeurd door de FDA met behulp
van het versnelde goedkeuringstraject; er blijft echter enige onzekerheid over
het klinisch voordeel van het geneesmiddel bestaan (FDA, 2021). Beschikbare
symptomatische behandelingen kunnen cognitieve en gedragssymptomen verlichten
en de kwaliteit van leven verbeteren, maar hebben geen invloed op de
ziekteprogressie.
Hoewel de exacte oorzaak van AD niet bekend is, worden verschillende hypothesen
onderzocht, waaronder de cholinerge hypothese (Francis et al, 1999), genetische
mutaties, amyloïde bèta (Aβ) aggregatie (Hardy and Allsop, 1991) en tau
hyperfosforylering (Mudher and Lovestone, 2002). Van deze wordt aangenomen dat
de amyloïde hypothese het belangrijkst is. Ingekort Aβ is pathologisch verhoogd
in de AD-hersenen en de monomeren beginnen te aggregeren en vormen oligomeren
en uiteindelijk plaques. Men denkt dat de oligomeren toxisch zijn voor
omliggende neuronen en gliale cellen. Aducanumab is de eerste nieuwe
behandeling voor AD die sinds 2003 is goedgekeurd en is de eerste behandeling
gericht op de onderliggende pathofysiologie van AD, de aanwezigheid van Aβ-
plaques in de hersenen (FDA, 2021). Er wordt ook gedacht dat tauopathie een
cruciale rol speelt bij de pathogenese van AD en sterk correleert met
cognitieve achteruitgang. Tau, een eiwit dat nauw verwant is aan de
microtubulus die verband houdt met de celstructuur en het transport van
intracellulaire stoffen, wordt gehyperfosforyleerd door een fosforylerend enzym
om een bundel te vormen en een neurofibrillaire kluwen (neurofibrillary tangle,
NFT) te vormen. Als gevolg hiervan werkt het axoplasmisch transport van
zenuwcellen niet en sterven hersencellen af (Haass et al., 2012). Ontsteking is
een van de belangrijke pathogene mechanismen bij de progressie van AD.
Ontsteking veroorzaakt functionele beperking en afsterven van neuronale cellen.
Daarom blijft een effectieve en goed verdragen behandeling voor AD die niet
alleen symptomen behandelt, maar ook geheugenverlies en achteruitgang van de
cognitie voorkomt of verbetert, een belangrijke onvervulde medische behoefte
bij de langetermijnbehandeling van AD. Nieuwe geneesmiddelen die in
ontwikkeling zijn, zijn bedoeld om het ziekteproces zelf te wijzigen, door een
of meer van de veelomvattende veranderingen in de hersenen die AD veroorzaken,
te beïnvloeden. Geneesmiddelen in ontwikkeling omvatten geneesmiddelen die zich
richten op het Aβ- en tau-eiwit, β- secretase, ontsteking en de 5-HT2A-receptor
(Alzheimer*s Association, 2021).
1.1.2 GV1001
GV1001 (hTERT-peptide; tertomotide hydrochloride) is een enkel peptide van 16
aminozuren afgeleid van telomerase reverse transcriptase (TERT). Dit peptide
komt overeen met een fragment van de katalytische plek van het enzym
telomerase. Telomerase is een reverse transcriptase die de telomeerfunctie in
zich delende cellen behoudt. GV1001 werd eerst ontwikkeld als een actieve
immunotherapie bij de behandeling van kankervormen die telomerase tot expressie
brengen. Na toediening wordt GV1001 verwerkt en gepresenteerd in het humaan
leukocytenantigeen (HLA)-complex en geeft het aanleiding tot T-cellen die
cellen herkennen die telomerase tot expressie brengen.
Er is gesuggereerd dat telomerase anti-verouderingseigenschappen bezit. De
katalytische subunit van telomerase, TERT, wordt tijdens de ontwikkeling tot
expressie gebracht in neuronen in de hersenen, maar is afwezig in neuronen in
de volwassen hersenen (Mattson, 2000). Het is aangetoond dat telomerase reverse
transcriptase neurobeschermende eigenschappen vertoont in experimentele
modellen van neurodegeneratieve aandoeningen die suggereren dat het herstellen
van TERT-expressie in de hersenen van volwassenen bescherming kan bieden tegen
leeftijds gerelateerde neurodegeneratie (Zhu et al, 2000). Het TERT-eiwit kan
neuronale resistentie bieden tegen pathologische tau door de productie van
oxidatieve moleculen te verminderen en de mitochondriale functie te verbeteren
(Spilsbury et al., 2015). De neurobeschermende eigenschappen van TERT zijn de
basis voor nieuwe behandelingen zoals GV1001 om ziekteprogressie te vertragen
of te stoppen of om neurodegeneratieve ziekten te voorkomen (GemVax onderzoek
20140000002332-1 en onderzoek 20140000002332-2).
GV1001 en AD
Onderzoeken met in vivo en in vitro AD-modellen hebben aangetoond dat GV1001
neurotoxiciteit, apoptose en de productie van reactieve zuurstofsoorten
geïnduceerd door Aβ in neurale stamcellen (NSC*s) remt. Het blokkeert effectief
Aβ-toxiciteit door de extra-telomere functies van hTERT na te bootsen. De
bevindingen van deze in vivo- en in vitro-onderzoeken, hieronder samengevat,
leidden tot de ontwikkeling van GV1001 als therapeutisch middel voor AD.
Ten eerste werd aangetoond dat GV1001 neurale stamcellen (NSC*s) beschermt
tegen Aβ (Park et al, 2014; Park et al, 2016). Hoewel Aβ de levensvatbaarheid,
proliferatie en mobilisatie van NSC*s verminderde, herstelde behandeling met
GV1001 de cellen naar wild-type niveaus. Deze effecten werden gemedieerd door
de extra-telomere functies van hTERT na te bootsen. Bovendien bleek behandeling
met GV1001 het expressieniveau van overlevingsgerelateerde eiwitten te verhogen
en de niveaus van dood- en ontstekingsgerelateerde eiwitten te verlagen.
Ten tweede is aangetoond dat GV1001 directe effecten heeft tegen oxidatieve
stress. Behandeling met GV1001 redde door waterstofperoxide (H2O2)-beschadigde
NSC*s. GV1001 bleek ook antioxiderende en neurobeschermende effecten te hebben,
die gemedieerd lijken door vrije radicalen te vernietigen, overlevingssignalen
te verhogen en doodssignalen te verminderen (Park et al, 2014; Park et al,
2016). Ten derde verbeterde GV1001 de geheugenfuncties aanzienlijk bij
beoordeling in een transgeen (Tg) AD-muizenmodel. Dit werd aangetoond in zowel
een passieve vermijdingstest als een Y-doolhoftest. In het muismodel was GV1001
effectief van het lichte tot het matige stadium (9 maanden tot 18 maanden oude
Tg-muis) en effectiever in het matige stadium (alleen intern rapport, nog niet
gepubliceerd).
Wanneer we kijken naar het mechanisme, verminderde GV1001 de hoeveelheid Aβ,
verhinderde de vorming van NFT als gevolg van pathologische veranderingen van
het tau-eiwit, remde astrogliose en bevorderde neurogen

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511610-20-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Cognitieve en functionele vaardigheden worden beoordeeld met behulp van
psychometrische schalen (d.w.z. cognitieve subschaal of the Alzheimer*s Disease
Assessment Scale [ADAS cog11]), assessment of activities of daily living (ie,
Amsterdam Instrumental Activities of Daily Living Questionnaire [A-IADL-Q]) en
Global ratings of dementia (ie, Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes [CDR SB],
Neuropsychiatric Inventory [NPI], Mini Mental State Examination
[MMSE],Alzheimer*s Disease Cooperative Study-Clinical Global Impression of
Change [ADCS-CGIC], Clinician*s Interview-Based Impression of Change - Plus
Family Input [CIBIC-Plus], en de Quality of Life in Alzheimer*s Disease
[QoL-AD]). Werkzaamheidsbeoordelingen worden uitgevoerd bij het
uitgangswaardebezoek, in week 12, week 26, week 38 en week 52 (het primaire
eindpunt [PE]). Structurele veranderingen in de hersenen worden beoordeeld met
behulp van volumetrische magnetische resonantiebeeldvorming (vMRI) bij het
uitgangswaardebezoek en in week 52. De veiligheid van GV1001 wordt gedurende
het hele onderzoek beoordeeld.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2 onderzoek
in meerdere centra met parallelle groepen bij deelnemers met lichte tot matige
vorm van AD. De onderzoekspopulatie omvat mannelijke en vrouwelijke deelnemers
tussen 55 tot en met 85 jaar oud, met een diagnose van waarschijnlijke AD zoals
aangetoond door te voldoen aan de criteria van het National Institute of
Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer*s Disease and
Related Disorders Association (NINCDS ADRDA). Deelnemers moeten een magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI) of computertomografie (CT)-scan hebben ondergaan
binnen 2 jaar voorafgaand aan de screening met bevindingen die overeenkomen met
een diagnose van AD. De resultaten van een Aβ positron emissietomografie
(PET)-scan of onderzoek naar hersenvocht (CSV) uitgevoerd binnen 2 jaar
voorafgaand aan de screening worden gebruikt om geschiktheid te bevestigen. Als
er geen Aβ PET-scan of CSV-onderzoeksresultaten beschikbaar zijn, zullen
deelnemers bij de screening een Aβ PET-scan ondergaan. Deelnemers of hun
wettelijke vertegenwoordiger, evenals de verzorger van de deelnemer, moeten
schriftelijk geïnformeerde toestemming kunnen geven.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode (tot 60 dagen voorafgaand aan
de eerste dosis), een dubbelblinde behandelingsperiode van 52 weken en een
bezoek voor einde van onderzoek (EvO). Geschikte deelnemers worden
gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 om behandeld te worden met GV1001
0,56 mg, GV1001 1,12 mg, of placebo (normale zoutoplossing), elke week
gedurende 4 weken, te beginnen op dag 1 (van week 1), gevolgd door elke 2 weken
tot en met week 50.
Er wordt een onafhankelijke beoordeling door de toezichtsraad voor
gegevensbeveiliging (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) gepland wanneer 90
deelnemers (50%) week 26 hebben voltooid of het onderzoek hebben stopgezet om
veiligheidsgegevens te beoordelen. De DSMB kan om veiligheidsredenen adviseren
om het onderzoek voortijdig stop te zetten.
Als een deelnemer voortijdig stopt met de behandeling, wordt de deelnemer
gevraagd om door te gaan met de geplande onderzoeksbezoeken tot het bezoek bij
einde van onderzoek. Als een deelnemer voortijdig met het onderzoek stopt
(behalve voor degenen die de toestemming intrekken), wordt de deelnemer
gevraagd om naar een bezoek bij voortijdige beëindiging (VB) te komen voor
beoordelingen van werkzaamheidsschaal en veiligheid. Deze beoordelingen zijn
dezelfde als die gepland bij het PE-bezoek in week 52. Als het VB-bezoek
plaatsvindt binnen 4 weken na een voltooid, in het protocol gepland bezoek met
werkzaamheidsbeoordelingen, zijn beoordelingen van de werkzaamheidsschaal niet
vereist bij het VB-bezoek.
Voorafgaand aan randomisatie wordt de geschiktheid van potentiële deelnemers
bevestigd door een beoordelingsproces waarbij screeningsgegevens (bijv. MMSE,
MRI/CT-scans) die zijn verkregen om de AD-status te beoordelen, worden
beoordeeld door een centrale onafhankelijke beoordelaar. De centrale
onafhankelijke beoordelaar beoordeelt het scoreblad dat vóór de randomisatie
door de onderzoeker is ingevuld, en geeft een onafhankelijke beoordeling van de
geschiktheid van de deelnemer en kan verzoeken om uitsluiting van een deelnemer
van deelname aan het onderzoek. Een centrale onafhankelijke lezer zal
magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en/of computertomografie (CT)-scans
beoordelen om geschiktheid te bevestigen. Onderzoekers mogen geen deelnemer
randomiseren voordat deze onafhankelijke bevestiging van de geschiktheid van de
deelnemer is ontvangen.
De werkzaamheidsbeoordelingen worden uitgevoerd bij het uitgangswaardebezoek,
in week 12, week 26, week 38 en week 52 met behulp van de schalen ADAS-cog11,
A-IADL-Q, CDR-SB, NPI, MMSE, ADCS-CGIC, CIBIC-Plus en QoL AD. De
ADAS-cog11-schaal wordt voor elk bezoek beoordeeld door een centrale
onafhankelijke lezer. Bij de bezoeken waarbij verschillende
werkzaamheidsbeoordelingen worden uitgevoerd, moet alles in het werk worden
gesteld om de werkzaamheidsbeoordelingen bij elk bezoek in dezelfde volgorde
uit te voeren (ADAS-cog11, A-IADL-Q, CDR SB, NPI, MMSE, CIBIC-Plus en QoL AD).
Om de objectiviteit en nauwkeurigheid van de onderzoeksresultaten te
garanderen, moeten werkzaamheidsbeoordelingen worden uitgevoerd door voldoende
getrainde en ervaren beoordelaars. De beoordelaars moeten voor dit onderzoek
gecertificeerd zijn voor het afnemen van de ADAS-cog11-, A IADL Q-, CDR-SB-,
NPI-, MMSE-, CIBIC-Plus-, QoL-AD- en C-SSRS-schalen. Training, certificering en
materialen voor beoordeling worden verstrekt door een trainingsgroep voor
beoordelaars. Om het risico op het doorbreken van de blindering te beperken,
mag de beoordelaar van de werkzaamheid niet betrokken zijn bij de behandeling
van de deelnemer of toegang hebben tot het dossier van gemelde AE*s.
De veiligheid wordt gedurende het hele onderzoek beoordeeld door controle op
AE*s, laboratoriumbeoordelingen, bevindingen in elektrocardiogrammen (ECG),
metingen van vitale functies, lichamelijk onderzoek en suïcidale ideatie en
suïcidaal gedrag (C-SSRS). Er worden bloed- en CSV-monsters afgenomen om het
effect van GV1001 op de analyse van biomarkers van AD te beoordelen. Er worden
ook bloedmonsters afgenomen voor een immunogeniciteitsanalyse (antilichamen
tegen GV1001).

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode (tot 60 dagen voorafgaand aan de eerste dosis), een dubbelblinde behandelingsperiode van 52 weken en een bezoek voor einde van onderzoek (EvO). Voor een individuele deelnemer is de maximale duur van deelname aan het onderzoek ongeveer 14,5 maanden, inclusief een screeningsperiode van maximaal 60 dagen. GV1001 (0,56 mg of 1,12 mg) of placebo (normale zoutoplossing) wordt eenmaal per week via een SC injectie toegediend gedurende 4 weken (4 keer) vanaf dag 1 (van week 1) gevolgd door een SC injectie om de 2 weken tot en met week 50 (23 keer) voor een totaal van 27 SC injecties.

1.3 Baten/risicobeoordeling
Hoewel er talrijke klinische onderzoeken zijn uitgevoerd ter beoordeling van
behandelingen voor AD, zijn de meeste behandelingen die momenteel zijn
goedgekeurd voor gebruik symptomatische behandelingen (d.w.z. donepezil,
galantamine, rivastigmine, memantine, of het combinatieproduct
memantine/donepezil). Tot op heden zijn behandelingen met een enkel
werkingsmechanisme ontwikkeld op basis van de pathofysiologie van AD. Dit zijn
echter geen ziektemodificerende middelen en hun effect is onbevredigend.
Onlangs is aducanumab goedgekeurd als de eerste behandeling gericht op de
onderliggende pathofysiologie van AD, de aanwezigheid van Aβ-plaques in de
hersenen (FDA, 2021). Aangezien men denkt dat AD een complexe ziekte is die
wordt veroorzaakt door een verscheidenheid aan mechanismen, kunnen
therapeutische middelen met verschillende werkingsmechanismen in de klinische
praktijk succesvoller zijn dan een op één mechanisme gebaseerde behandeling.
In tegenstelling tot conventionele therapeutische geneesmiddelen met een enkel
werkingsmechanisme, wordt verwacht dat GV1001 met zijn meerdere
werkingsmechanismes doeltreffend is als therapeutisch middel voor AD omdat het
anti inflammatoire en anti oxidatieve eigenschappen heeft en de accumulatie van
Aβ blokkeert en tau-eiwitcondensatie remt. Therapeutische middelen, zoals
GV1001, met verschillende mechanismen in plaats van middelen op basis van één
mechanisme, kunnen succesvol zijn bij de behandeling van AD-patiënten in de
klinische praktijk. Het huidige onderzoek zal naar verwachting het potentieel
van GV1001 verder aantonen als een nieuwe klasse medicatie voor de behandeling
van AD.
In dit onderzoek kunnen deelnemers hun eerdere medicatie voor AD die
beschikbaar is volgens de lokale regelgeving, blijven nemen, zolang ze een
stabiele dosis namen gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan het
screeningsbezoek. Deelnemers kunnen tijdens het onderzoek zonder recept
verkrijgbare cognitiesupplementen blijven gebruiken als ze de aanbevolen dosis
gedurende ten minste 12 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek niet hebben
overschreden.
Behandeling met GV1001 werd goed verdragen in klinische onderzoeken bij
meerdere kankerindicaties en BPH. Daarom wordt verwacht dat de mogelijke
bijwerkingen of risico*s in verband met GV1001 in het huidige onderzoek klein
en beheersbaar zullen zijn, terwijl de verwachte voordelen aanzienlijk kunnen
zijn. De ervaring met GV1001 als behandeling voor AD is echter beperkt. Verdere
informatie over de veiligheid van GV1001 zal worden verkregen in het huidige
onderzoek.
De beschikbare informatie suggereert dat het huidige onderzoek een gunstige
risico-batenverhouding kan hebben. De mogelijke voordelen van GV1001 als
behandeling voor AD zijn echter niet volledig onderzocht. Het klinische
ontwikkelingsprogramma van GV1001 zal de risico-batenverhouding van GV1001
blijven beoordelen in specifieke klinische omstandigheden met een hoge medische
behoefte, waaronder AD.
Raadpleeg sectie 3 voor details over onderzoeksprocedures, dosis en
rechtvaardiging van onderzoeksontwerp. Gedetailleerde informatie over de
bekende en verwachte voordelen en risico*s en redelijkerwijs verwachte
bijwerkingen van GV1001 is beschikbaar in de Investigator*s Brochure.