Een fase III, open-label, gerandomiseerde, multicentrische studie van Ceralasertib Plus Durvalumab versus docetaxel bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker zonder bruikbare genoomveranderingen en bij wie de ziekte is verergerd op of na eerdere anti-PD-(L )1 Therapie en op platina gebaseerde chemotherapie: LATIFY

1 Deelnemer moet op het moment van screening >= 18 jaar zijn.
2 Histologisch of cytologisch gedocumenteerd NSCLC dat lokaal gevorderd of
gemetastaseerd is volgens versie 8 van de IASLC Staging Manual in Thoracic
Oncology, op het moment van inschrijving voor het onderzoek. Deelnemers met een
onbekende status worden niet toegelaten tot het onderzoek. Opmerking: voor alle
proefpersonen is een computertomografie of magnetische resonantiebeeldvorming
van de hersenen bij baseline vereist.
3 Indien beschikbaar, moet een weefselmonster worden verstrekt dat is verkregen
na progressie van eerdere anti-PD-(L)1-therapie en <= 3 maanden voorafgaand aan
randomisatie. Als een dergelijk monster niet beschikbaar is, is een
tumormonster dat <= 24 maanden voorafgaand aan de screening is genomen,
acceptabel. Monsters moeten van voldoende kwaliteit zijn om de PD-L1-expressie
van tumorcellen te kunnen beoordelen. Tumormonster moet FFPE zijn, met
voldoende materiaal voor coupes, bij voorkeur 16 objectglaasjes (dikte 5
micron). Als er geen FFPE-blokken kunnen worden geleverd, moet een set nieuw
gesneden, niet-gekleurde objectglaasjes worden geleverd die het nodige testen
mogelijk maken (bij voorkeur minimaal 16 objectglaasjes). Raadpleeg paragraaf
8.6.1 en de laboratoriumhandleiding voor details.
4 Gedocumenteerde tumorcel PD-L1-status zoals beoordeeld door een centraal
laboratorium met behulp van de VENTANA SP263 PD-L1 IHC-assay voorafgaand aan
randomisatie. Deelnemers met een onbekende PD L1-status komen niet in
aanmerking voor onderzoek.
5 Gedocumenteerde EGFR- en ALK-wildtypestatus zoals bepaald in een lokaal
laboratorium met behulp van een goed gevalideerde, lokaal goedgekeurde test.
Deelnemers met sensibiliserende EGFR-mutaties (bijv. exon 19-deletie; exon 21
L858R of L861Q; exon 18 G719X; of exon 20-insertie of S768I-mutatie) of
ALK-herrangschikkingen worden uitgesloten van het onderzoek.
6 Tumoren met mutaties in een van de volgende genen, indien bekend, zoals
bepaald door bestaande lokale testresultaten: ROS1, RET, MET, BRAF V600, NTRK1
en NTRK2 zijn uitgesloten.
7 Gedocumenteerde radiologische PD tijdens of na het ontvangen van het meest
recente behandelingsregime.
8 Komt in aanmerking voor tweede- of derdelijnstherapie en moet afzonderlijk of
in combinatie een anti-PD-(L)1-therapie en een platina-doubletbevattende
therapie hebben gekregen voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC.
Eerder durvalumab is acceptabel. Raadpleeg uitsluitingscriterium 16 voor de
vereisten voor eerdere anti-PD-(L)1-therapie.
9 Minimaal 8 weken anti-PD-(L)1 en ten minste 2 cycli platinadoubletbevattend
regime voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC ontvangen (afzonderlijk
of in combinatie).
10 De deelnemer moet vóór aanvang van de onderzoeksinterventie een
behandelingsvrij interval van >= 4 weken hebben gehad van een eerdere therapie.
Bovendien moeten de volgende intervallen tussen het einde van de eerdere
behandeling en de eerste dosis onderzoeksinterventie in acht worden genomen:
(a) Kleine chirurgische ingrepen (zoals gedefinieerd door de onderzoeker): 7
postoperatieve dagen
(b) Grote operatie (zoals gedefinieerd door de onderzoeker): >= 4 weken
(c) Radiotherapie: >= 4 weken (deelnemers die palliatieve bestraling krijgen
voor niet-doelwittumorlaesies hoeven niet aan deze wash-outperiode te worden
onderworpen en kunnen onmiddellijk worden ingeschreven).
11 ECOG/WHO-prestatiestatus van 0 of 1 zonder verslechtering in de afgelopen 2
weken voorafgaand aan baseline of de dag van eerste dosering.
Ten minste 1 laesie, niet eerder bestraald, die kwalificeert als een RECIST 1.1
TL bij baseline en nauwkeurig kan worden gemeten bij baseline als >= 10 mm in de
langste diameter (behalve lymfeklieren, die een korte as >= 15 mm moeten hebben)
met CT of MRI en is geschikt voor nauwkeurige herhaalde metingen. Een eerder
bestraalde laesie kan als een TL worden beschouwd als de laesie duidelijk is
gevorderd.
12 Adequate orgaanfunctie en mergreserve (binnen 7 dagen na C1D1) als volgt:
(a) Hemoglobine >= 9,0 g/dl, zonder bloedtransfusies (verpakte rode bloedcellen)
in de afgelopen 28 dagen
(b) Absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 × 109/l zonder toediening van G-CSF in
de afgelopen 28 dagen
(c) Aantal bloedplaatjes >= 100 × 109/l, zonder bloedplaatjestransfusies in de
afgelopen 28 dagen
(d) Totaal bilirubine (TBL) <= 1,5 × ULN of TBL <= 3 × ULN in aanwezigheid van
gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie).
Opmerking: Lokale praktijkrichtlijnen en/of het lokale docetaxellabel moeten
worden gebruikt om te beoordelen of u in aanmerking komt voor het onderzoek.
(e) ALT en AST <= 2,5 × ULN; en ALT en AST <= 5 × ULN in geval van levermetastasen
(f) Serumalbumine > 30 g/L
(g) Berekende CrCL > 40 ml/min zoals bepaald door Cockcroft-Gault (met
gebruikmaking van het werkelijke lichaamsgewicht)
De creatinineklaring wordt bepaald met behulp van de Cockcroft-Gault-formule:
mannen:
CrCL (ml/min) = lichaamsgewicht (kg) × (140 * leeftijd)
72 × serumcreatinine (mg/dL)
vrouwtjes:
CrCL (ml/min) = Lichaamsgewicht (kg) × (140 * Leeftijd) × 0.85
72 × serumcreatinine (mg/dL)
13 Minimale levensverwachting van 12 weken.
14 Lichaamsgewicht > 30 kg en geen aan kanker gerelateerde cachexie, bijv.
CTCAE Graad 2 of erger gewichtsverlies in de afgelopen 3 maanden.
15 Man of vrouw.
Het gebruik van anticonceptiva door mannen of vrouwen moet in overeenstemming
zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor
degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
16 Negatieve zwangerschapstest (serum)
17 Vrouwelijke deelnemers moeten 1 jaar postmenopauzaal zijn, operatief steriel
zijn of een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken (een zeer
effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij
consequent gebruik een mislukkingspercentage van minder dan 1% per jaar kan
bereiken en correct). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen
één zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken. Ze moeten minimaal 3
maanden stabiel zijn geweest op de door hen gekozen anticonceptiemethode
voordat ze aan het onderzoek begonnen en stabiel moeten blijven gedurende de
totale duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden (Groep A) of 6 maanden
(Groep B) na de laatste dosis studieinterventie. Niet-gesteriliseerde
mannelijke partners van een WOCBP moeten gedurende deze periode een
mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken (alleen condoom in landen waar
zaaddodende middelen niet zijn goedgekeurd). Raadpleeg Bijlage G in het
studieprotocol voor details.
18 Mannelijke deelnemers in Groep A moeten een condoom (met zaaddodend middel)
gebruiken bij alle seksuele partners gedurende de totale duur van het onderzoek
en gedurende 1 week na de laatste dosis onderzoeksinterventie. Mannelijke
deelnemers die seksueel actief willen zijn met een WOCBP-partner moeten
operatief steriel zijn of ermee instemmen om een **zeer effectieve
anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van screening, gedurende de
totale duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis
onderzoeksinterventie om zwangerschap bij een partner te voorkomen. Mannelijke
deelnemers mogen in dezelfde periode geen sperma doneren of sparen. Raadpleeg
Bijlage G in het studieprotocol voor details.
19 In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder
naleving van de vereisten en beperkingen die zijn vermeld in de ICF en in dit
protocol.
20 Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke Optioneel
Genetisch Onderzoek Informatie geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het
verzamelen van het monster voor optioneel genetisch onderzoek dat Genomic
Initiative ondersteunt.

1 Deelnemer met gemengde SCLC- en NSCLC-histologie.
2 Naar het oordeel van de onderzoeker is elk bewijs van ziekten (zoals ernstige
of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde
hypertensie, actieve bloedingsziekten, actieve infectie, actieve interstitiële
longziekte/pneumonitis, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen
geassocieerd met diarree, psychiatrische ziekte/sociale situaties),
voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie, die naar het oordeel van de
onderzoeker deelname aan het onderzoek voor de deelnemer onwenselijk maakt of
de naleving van het protocol in gevaar zou brengen.
3 Refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale ziekte,
onvermogen om product door te slikken, of eerdere significante darmresectie die
adequate absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van ceralasertib
zou verhinderen.
4 Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve een maligniteit die
met curatieve bedoeling is behandeld zonder bekende actieve ziekte >= 5 jaar
vóór de eerste dosis onderzoeksinterventie en met een laag potentieel risico op
recidief, basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of
lentigo maligna die mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan of een adequaat
behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
5 Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de deelnemer
stabiel is (asymptomatisch, geen aanwijzingen voor nieuwe of opkomende
hersenmetastasen) en geen steroïden heeft gekregen gedurende ten minste 14
dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling. Na radiotherapie
en/of operatie moeten deelnemers met hersenmetastasen 4 weken wachten na de
interventie en moeten ze de stabiliteit bevestigen met beeldvorming voordat
randomisatie plaatsvindt.
6 Aanhoudende toxiciteiten (CTCAE-graad > 2) veroorzaakt door eerdere
antikankertherapie; alopecia en vitiligo zijn uitgesloten toxiciteiten.
Deelnemers met neuropathie van graad >= 2 zullen geval per geval worden
beoordeeld na overleg met de klinische onderzoeksleider. Deelnemers met
onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat deze
door onderzoeksinterventies wordt verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv.
gehoorverlies) na overleg met de klinische leider van het
AstraZeneca-onderzoek.
7 Voorgeschiedenis van ILD/pneumonitis (niet-infectieus) waarvoor behandeling
met steroïden nodig was.
8 Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen
(inclusief inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn],
diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus
erythematodes, sarcoïdose, granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves,
reumatoïde artritis, hypofysitis , uveïtis, enz.), auto-immuunpneumonitis en
auto-immuun myocarditis). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:
(a) Deelnemers met vitiligo of alopecia
(b) Deelnemers met hypothyreoïdie (bijv. na het Hashimoto-syndroom) stabiel op
hormoonvervanging
(c) Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
(d) Deelnemers zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden
opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
(e) Deelnemers met coeliakie onder controle door alleen een dieet
9 Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
10 Bekende actieve hepatitis-infectie, positief HCV-antilichaam, HBsAg of
anti-HBc bij screening. Deelnemers met een eerdere of verdwenen HBV-infectie
(gedefinieerd als de aanwezigheid van anti-HBc en afwezigheid van HBsAg) komen
in aanmerking. Deelnemers die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen
in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
11 Bekend als positief getest op humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (positieve
anti-hiv 1- of anti-hiv 2-antilichamen) of actieve tuberculose-infectie
(klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en
radiografische bevindingen kan omvatten, of tuberculosetests in overeenstemming
met lokale praktijk).
12 Oordeel van de onderzoeker over een of meer van de volgende zaken:
(a) Gemiddelde rust-gecorrigeerde QT-interval> 470 ms, verkregen uit
drievoudige ECG's uitgevoerd bij screening.
(b) Geschiedenis van QT-verlenging geassocieerd met andere medicijnen waarvoor
stopzetting van die medicatie nodig was, of enige huidige gelijktijdige
medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de
pointes (TdP) veroorzaakt.
(c) Congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of
onverklaarbare plotselinge hartdood jonger dan 40 jaar bij eerstegraads
familieleden.
13 Geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina
pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen (multifocale premature
ventriculaire contracties, bigeminy, trigeminie, ventriculaire tachycardie),
die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE-graad 3), symptomatische of
ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische
aanhoudende ventriculaire tachycardie. Deelnemers met atriale fibrillatie die
wordt gecontroleerd door medicatie of aritmieën die worden gecontroleerd door
pacemakers, kunnen worden toegestaan **in overleg met de klinische
onderzoeksleider.
14 Bekende geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik.
15 Diagnose van ataxie teleangiëctasie.
16 Deelnemers die meer dan één lijn eerdere anti-PD (L)1-therapie hebben
gekregen, alleen of in een combinatie, dwz patiënten die twee of meer eerdere
lijnen van anti-PD (L)1-therapie hebben gekregen met een andere anti-PD
-(L)1-agent in de metastatische setting zijn uitgesloten met de volgende
uitzonderingen:
(a) Patiënten die de behandeling met een anti-PD-(L)1-therapie voor lokaal
gevorderde ziekte hebben voltooid en vervolgens werden behandeld met een andere
anti-PD-(L)1-therapie voor gemetastaseerde ziekte, kunnen worden opgenomen als
ze ziekteprogressie tijdens de behandeling.
(b) Patiënten die de behandeling met een anti-PD-(L)1-therapie stopzetten om
een **andere reden dan ziekteprogressie of significante toxiciteit en opnieuw
zijn behandeld met hetzelfde anti-PD (L)1-middel, kunnen worden opgenomen als
ze ziekteprogressie hadden tijdens de behandeling.
17 (a) Mag geen toxiciteit hebben ervaren die heeft geleid tot permanente
stopzetting van de eerdere anti-PD(L)1-therapie.
(b) Alle AE's tijdens het ontvangen van eerdere anti-PD(L)1-therapie moeten
voorafgaand aan screening voor dit onderzoek volledig zijn verdwenen of zijn
verdwenen naar baseline.
(c) Mag geen graad >= 3 imAE of een immuungerelateerde neurologische of oculaire
AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere anti-PD(L)1-therapie.
Opmerking: deelnemers met een endocriene AE van graad <= 2 mogen zich
inschrijven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en
asymptomatisch zijn.
(d) Het gebruik van andere immunosuppressie dan corticosteroïden voor de
behandeling van een AE niet nodig heeft gehad, geen recidief van een AE heeft
gehad indien opnieuw uitgedaagd, en momenteel geen onderhoudsdoses van > 10 mg
prednison of equivalent per dag nodig heeft.
18 Deelnemers die meer dan één eerdere lijn van op platina gebaseerde
chemotherapie hebben gekregen in een gemetastaseerde setting.
19 Deelnemers die eerder een ATR-remmer hebben gekregen.
20 Deelnemers die eerder docetaxel hebben gekregen.
21 Huidig **of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen
vóór de eerste dosis durvalumab. De volgende zijn uitzonderingen op dit
criterium:
(a) Intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injecties
(bijv. intra-articulaire injectie)
(b) Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die 10 mg/dag prednison
of het equivalent daarvan niet overschrijden
(c) Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan
premedicatie)
22 Ontvangst van levend verzw