Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512300-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het doel is om te onderzoeken of etidronaat ziekteprogressie kan stoppen of afremmen bij patiënten met de ziekte of het syndroom…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Centraal zenuwstelsel vaataandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire uitkomst: verandering in cognitief functioneren bij patiënten met de
ziekte of het syndroom van Fahr die behandeld zijn met etidronaat of placebo
tussen baseline en 12 maanden na baseline.
Secundaire uitkomstmaten
Secondaire uitkomsten: verandering in mobiliteit, psychiatrische symptomen,
dagelijks functioneren, kwaliteit van leven, en calcificatie in de hersenen bij
patiënten met de ziekte of het syndroom van Fahr die behandeld zijn met
etidronaat of placebo tussen baseline en 12 maanden na baseline.
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Fahr, ook bekend als 'primary familial brain calcification', is
een zeldzaam, monogenetische ziekte waarbij patiënten zich presenteren met
bilaterale vaat-geassocieerde calcificaties in de basale ganglia zonder dat er
andere secundaire oorzaken zijn van de calcificaties in de hersenen. Als er een
secundaire oorzaak is gevonden (bijvoorbeeld bijschildklierlijden), wordt de
term het syndroom van Fahr gebruikt. De calcificaties zijn zichtbaar op een
computed tomography scan. Dominant-erfelijke ziekte van Fahr is geassocieerd
met mutaties in vier genen; SLC20A2, XPR1, PDGFB en PDGFRB. Recessief-erfelijke
ziekte van Fahr is geassocieerd met mutaties in MYORG and JAM2. Mutaties in de
bekende genen zijn aanwezig bij de helft van de patiënten, hetgeen genetische
heterogeniteit suggereert waarbij nieuwe genen waarschijnlijk nog ontdekt gaan
worden. De klinische presentatie van de ziekte of het syndroom van Fahr is
heterogeen en omvat neuropsychiatrische symptomen (bijvoorbeeld depressie,
angst), cognitieve achteruitgang, mobiliteitsstoornissen (bijvoorbeeld
Parkinsonisme) en verschillende andere symptomen (bijvoorbeeld migraine, pijn).
De symptomen starten op een leeftijd tussen 30 en 50 jaar en zijn (langzaam)
progressief. Symptomatische patiënten hebben een verhoogd risico op
afhankelijkheid in het dagelijks functioneren en een verlaagde kwaliteit van
leven.
Mutaties in verschillende genen die gelinkt zijn aan de ziekte van Fahr zijn
gerelateerd aan de calcium/fosfaat homeostasis. Vergelijkbare, monogenetische,
zeldzame verkalkingsziekten van de arteriën in andere delen van het lichaam
worden ook veroorzaakt door een verstoorde calcium/fosfaat homeostasis. Een
tekort aan inorganisch pyrofosfaat (PPi) is het centrale probleem. PPi is de
sterkste inhibitor van ectopische calcificaties in het lichaam. Deze ziekten
zijn succesvol behandeld met etidronaat, een stabiele analoog van PPi en een
bekend bisfosfonaat dat reeds veel voorgeschreven is. Momenteel worden de
zeldzame ziekten Pseudoxanthoma Elasticum (PXE), Generalized Arterial
Calcification of Infancy (GACI) en Arterial Calcification due to CD73
deficiency (ACDC) succesvol behandeld met deze medicatie. Ziekte-modificerende
therapie is op dit moment niet beschikbaar voor patiënten met de ziekte of het
syndroom van Fahr. De tijd is nu aangebroken om de effectiviteit van
behandeling met etidronaat te onderzoeken bij patiënten met de ziekte of het
syndroom van Fahr door middel van een gerandomiseerde en gecontroleerde trial.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512300-19-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het doel is om te onderzoeken of etidronaat ziekteprogressie kan stoppen of
afremmen bij patiënten met de ziekte of het syndroom van Fahr.
Onderzoeksopzet
Gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde trial.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Behandeling met etidronaat gedurende één jaar (cyclisch 20 mg/kg gedurende 2 weken 'on' en 10 weken 'off') of placebo.
Inschatting van belasting en risico
Elke patiënt zal het UMCU drie keer bezoeken gedurende een studieduur van 13
maanden. Op baseline (twee keer) en na 12 maanden follow-up worden visites
gepland voor laboratorium onderzoek, neuropsychologisch onderzoek, en testen
van mobiliteit, neuropsychiatrisch functioneren, dagelijks functioneren, en
kwaliteit van leven. Op baseline en na 12 maanden wordt een CT-hersenen
verricht. Voor het gehele onderzoeksprotocol is de effectieve dosis ongeveer 4
mSy. Deze straling kan theoretisch een marginale verhoging geven van het
levenslange risico op kanker. Na 3 en 6 maanden worden patiënten ingepland voor
een telefonisch consult ter evaluatie van de therapietrouw en bijwerkingen.
Etidronaat is een bekend en veilig geneesmiddel dat over het algemeen goed
verdragen wordt en de bijwerkingen zijn meestal mild. De meest voorkomende
bijwerkingen zijn voorbijgaande musculoskeletale pijn en gastrointestinale
bijwerkingen zoals dyspepsie. Een zeldzame bijwerking is osteonecrose van de
kaak. Patiënten met dentale aandoeningen of bepaald medicijngebruik
(chemotherapeutica of anti-inflammatoire medicatie) hebben een hoger risico op
deze bijwerking. Om dit risico zo laag mogelijk te houden zal de arts een
medicatie review doen en de dentale status onderzoeken voordat behandeling met
etidronaat gestart wordt.
Hoewel behandeling met etidronaat voor patiënten met de ziekte of het syndroom
van Fahr veelbelovend is, hebben deelnemers geen persoonlijk voordeel van
deelname aan het onderzoek totdat de effectiviteit (mogelijk) bewezen wordt
middels dit onderzoek. Het onderzoek biedt echter perspectief op een nieuwe,
veelbelovende behandeling met een bekend en veilig medicijn voor patiënten met
deze aandoening, waarvoor op dit moment geen effectieve therapie beschikbaar
is.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd van 18 jaar of ouder.
2. Klinische diagnose van ziekte of syndroom van Fahr. Er bestaan nog geen
internationaal geaccepteerde diagnostische criteria voor de ziekte of het
syndroom van Fahr. Het ziektebeeld wordt voor een belangrijk deel
gediagnostiseerd op basis van de klinische presentatie. Voor het huidige
onderzoek worden de volgende criteria gebruikt:
a. Klinische symptomen overeenkomend met een klinische diagnose van ziekte of
syndroom van Fahr.
b. Bilaterale calcificaties van de basale ganglia zichtbaar op een CT-scan van
het hoofd. Ter uitsluiting van basale ganglia calcificaties door veroudering
zal een op CT gebaseerde calcificatie score gebruikt worden die opgesteld is
door Nicolas et al. Calcificatie wordt gegradeerd van 0 (geen calcificatie) tot
5 (uitgebreid en confluerend) in specifieke locaties van de hersenen; nucleus
lentiformis, nucleus caudatus, thalamus, subcorticale witte stof, cortex,
cerebellaire hemisferen, vermis, middenhersenen, pons, en medulla. De totale
calcificatie score (variërend van 0 tot 80) wordt verkregen door het optellen
van alle lokatie-specifieke punten, waarbij een score hoger dan het
leeftijd-specifieke afkappunt duidt op de ziekte van Fahr.
Daarnaast zijn de volgende criteria ondersteunend voor de klinische diagnose
van de ziekte van Fahr:
c. Frequent is de familie anamnese consistent met autosomale dominante
erfelijkheid. Een positieve familie anamnese met tenminste één familielid van
de eerste of tweede graad met symptomen van de ziekte van Fahr is ondersteunend
voor de klinische diagnose de ziekte van Fahr.
d. De aanwezigheid van een (waarschijnlijk) pathogene mutatie in één van de aan
de ziekte van Fahr-gerelateerde genen is ondersteunend voor de klinische
diagnose ziekte van Fahr. Mutaties in tot op heden vier bekende genen zijn
geassocieerd met een autosomaal dominant patroon van erfelijkheid: SLC20A2
(OMIM#213600), XPR1 (OMIM#616413), PDGFB (OMIM#615483), en PDGFRB
(OMIM#615007). Autosomaal recessief erfelijke ziekte van Fahr is geassocieerd
met mutaties in twee genen: MYORG (OMIM#618317) en JAM2 (OMIM#618824).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Niet in staat of niet bereid tot het tekenen van een informed consent.
2. Ernstig nierlijden (geschatte creatinine klaring/eGFR <30 ml/min/1.73m2
berekend met de CKD-EPI formule).
3. Contra-indicatie om orale medicatie te gebruiken.
4. Bekende afwijking van de oesophagus die interfereert met de passage van het
medicijn.
5. Bekende overgevoeligheid voor etidronaat.
6. Zwangerschap, vrouwen met een actieve zwangerschapswens <1 jaar, of vrouwen
die borstvoeding geven ten tijde van inclusie.
7. Elke andere medische of sociale conditie die, naar de mening van de
hoofdonderzoeker, een verhoogd risico op schade kan geven voor de proefpersoon
gedurende het onderzoek of de interpretatie van de ondezoeksdata negatief kan
beïnvloeden.
8. Gebruik van bisfosfonaat gedurende de laatste vijf jaar.
9. Hypocalciëmie (calcium <2,20 mmol/L)*.
10. 25-OH vitamine D deficiëntie <35 nmol/L)*.
*Na correctie van de hypocalciëmie of vitamine D deficiëntie is een deelnemer
opnieuw geschikt voor deelname in de CALCIFADE studie, mits de deelnemer
voldoet aan de inclusie criteria.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512300-19-00 |
| EudraCT | EUCTR2022-003299-17-NL |
| CCMO | NL83131.041.22 |