Een first-in-human onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van stijgende intravitreale doseringen (open-label, niet gerandomiseerd, niet gecontroleerd) en daarnaast de vroege biologische respons van meerdere intravitreale doseringen (dubbel gemaskeerd, gerandomiseerd, sham gecontroleerd) van BI 765128 in patiënten met diabetische macula ischemie (DMI) die behandeld zijn met panretinale lasercoagulatie - de PARTRIDGE studie.

Diabetische retinopathie (DR) kan op een aantal manieren visueel verlies
veroorzaken. Microvasculaire veranderingen als gevolg van hyperglykemie leiden
tot een toename van permeabiliteit en dus tot extravasculaire exudatie en
vochtophoping in de macula (diabetisch maculair oedeem, DME). Op dezelfde
manier kunnen veranderingen in microvaten leiden tot retinale non-perfusie en
ischemie. Dientengevolge leidt een dramatische toename van de vasculaire
endotheliale groeifactor (VEGF) tot de vorming van nieuwe retinale bloedvaten
(proliferatief)
diabetische retinopathie (PDR), die uiteindelijk bloedingen veroorzaakte en een
plotselinge afname van het gezichtsvermogen veroorzaakt (bloeding van het
glasvocht). In beide gevallen speelt VEGF een fundamentele rol, en
anti-VEGF-agenten zijn effectief in het verbeteren van zowel DME als DR. Voor
patiënten met PDR is de panretinale fotocoagulatie (PRP) de huidige
zorgstandaard. Patiënten met ernstige niet-proliferatieve diabetische
retinopathie (NPDR) en een hoog risico op het ontwikkelen van PDR kunnen ook
baat hebben bij PRP om progressie van de retinopathie te voorkomen. PRP
vernietigt het ischemische netvlies (de belangrijkste bron van VEGF) en
voorkomt zo de vorming van nieuwe vaten of bevordert de regressie ervan.

Bij sommige patiënten blijft de gezichtsscherpte bij gebrek aan DME na
succesvolle behandeling met PRP, zonder aanwijzingen voor actieve nieuwe vaten,
echter afnemen.

Sommige rapporten suggereren een toename van de ischemie in het centrale deel
van het netvlies, de macula, als mogelijke verklaring. In deze aandoening,
diabetische maculaire ischemie (DMI) genaamd, krijgt het netvliesweefsel
mogelijk niet genoeg nutriënten wat kan leiden tot verlies van het
netvliesweefsel en blijvend en onomkeerbaar verlies van het gezichtsvermogen.
Bij DMI is anti-VEGF therapie niet effectief en kan geen destructieve
laserfotocoagulatie worden toegepast.

Eerder werd DMI waargenomen en gediagnosticeerd door middel van fluoresceïne
angiografie (FA) met behulp van een intraveneuze kleurstof. Het werd
gedefinieerd als een abnormale uitbreiding van de foveal avascular zone (FAZ).
Bij patiënten met diabetische retinopathie kan FA een abnormale vergroting van
de FAZ vertonen, wat de meest voorkomende definitie van DMI is. Recentelijk is
optische coherentie tomografie-angiografie (OCTA) ontstaan die de retinale
bloedvaten en daarmee de ischemie meer in detail kan visualiseren. OCTA is
niet-invasief en meerdere niveaus van de capillaire plexus kunnen worden
gevisualiseerd. OCTA kan het gebied van de FAZ meten. Bovendien komt de FAZ
gemeten door FA goed overeen met de FAZ gemeten door OCTA (R17-3317). Om deze
redenen zal OCTA waarschijnlijk de gouden standaard worden bij de diagnose en
bewaking van DMI.

Er zijn nog veel dingen onbekend omtrent DMI. Aangezien deze aandoening gepaard
gaat met een progressief verlies van neurale weefsels, kan worden verondersteld
dat herstel van de maculaire vasculatuur voordat retinale degeneratie optreedt,
voor deze patiënten een sleuteldoelstelling kan zijn en permanent verlies van
het gezichtsvermogen kan voorkomen. Er zijn momenteel geen behandelingen
beschikbaar voor DMI, dat is waarom er een urgente behoefte aan nieuwe
behandeling is.

Diabetische maculaire ischemie (DMI) is een complicatie van diabetische
retinopathie (DR) en kan leiden tot verlies van het gezichtsvermogen. Op dit
moment zijn er geen goedgekeurde of effectieve behandelingen om het optreden
van DMI of progressie van DMI bij DR-patiënten te voorkomen.

Als overgang van preklinisch onderzoek naar klinische ontwikkeling in dit
eerste onderzoek bij de mens, zullen de veiligheid, verdraagbaarheid,
farmacokinetiek en vroege biologische respons van BI 765128 worden onderzocht
bij patienten met DMI.

In dit onderzoek zullen patiënten worden geïncludeerd die door DMI met verlies
van gezichtsvermogen worden beïnvloed, aangezien intravitreale injecties bij
personen zonder aandoening niet ethisch verantwoord zouden worden geacht.

Deze proef bestaat uit twee delen, A en B. Deel A wordt niet gerandomiseerd,
open-label en ongecontroleerd. Deel B wordt dubbel geblindeerd, gerandomiseerd
en met schijncontrole (verhouding 2:1). Nederland doet mee aan deel B.

Dit onderzoek bestaat uit twee delen, deel A en deel B. Cohorten van personen krijgen een oplopende dosering van BI 765128, met een aanvangsdosis van 0,5 mg. De andere dosis is 1 mg en de maximale geplande dosis is 2,5 mg. Voor elke dosisescalatiecohort zijn ten minste 3 evalueerbare proefpersonen nodig. Elke cohort zal bestaan uit nieuwe proefpersonen. Dosering van personen vindt plaats in de volgende volgorde: - Cohort 1, 0,5 mg (n=3) - Cohort 2, 1 mg (n=3) - Cohort 3, 2,5 mg (n=6) Deel B van het onderzoek zal alleen beginnen als de hoogste dosis wordt verdragen. Zodra de laatste proefpersoon in de hoogste dosiscohort van deel A op bezoek 5 (dag 15) is geweest, zal het SMC alle DLE-gegevens en de beschikbare systemische en oftalmologische veiligheidsgegevens ontmoeten en evalueren. Het besluit om al dan niet over te gaan tot deel B zal worden genomen op basis van het feit dat er zich DLE's voordoen. In deel B wordt de hoogste dosis gebruikt (2,5 mg). Er zullen 30 proefpersonen worden gerekruteerd, 2:1 verhouding actieve behandeling versus schijnbehandeling. Personen die in deel A van het onderzoek zijn gedoseerd, zijn uitgesloten van deelname aan deel B. De proefpersonen worden gerandomiseerd om ofwel een actieve behandeling ofwel een schijnbehandeling te krijgen. In deel B krijgen proefpersonen drie opeenvolgende doses/schijninjecties gedurende een periode van 3 maanden (eenmaal per 4 weken). Alle proefpersonen die zijn opgenomen in deel B van het onderzoek zullen gedurende 12 weken na de laatste injectie worden gecontroleerd op veiligheid en werkzaamheid. Deel B zal informatie verstrekken over de vroege biologische respons van BI 765128 door de behandelde groep te vergelijken met de schijngroep.

Belasting/mogelijk risico:
- Verergering van de ziekte
- De patiënt kan last krijgen van bijwerkingen of bijwerkingen van het
onderzoeksmiddel
- De patiënt kan last krijgen van ongemak als gevolg van de procedures en
metingen tijdens het onderzoek
- Aanvullende procedures en metingen worden uitgevoerd (buiten de SoC), zoals
beschreven in het protocol
- Deelname aan de studie zal extra tijd vergen
- De patiënt moet zich houden aan het onderzoeksschema

De procedures die in dit onderzoek zullen worden uitgevoerd, worden beschreven
in E4, E5 en E6 van dit ABR.

Mogelijke voordelen:
- De studiemedicatie kan de symptomen die samenhangen met DMI verbeteren
- Deelname aan de studie helpt onderzoekers een beter inzicht in de ziekte te
verwerven.
Zie paragraaf 1.4 van het protocol voor de baten-risicobeoordeling.