Een fase 1/2-, open-label, first-in-human, dosisescalatie- en dosisuitbreidingsonderzoek ter evaluatie van de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en antitumoractiviteit van SAR445877 toegediend als monotherapie of in combinatie met andere behandelingen tegen kanker bij volwassenen met gevorderde solide tumoren

I 01. De deelnemer moet ten minste 18 jaar oud zijn bij het ondertekenen van de
geïnformeerde toestemming.
Dosisverhoging in deel 1:
I 02. Deelnemers met gevorderde niet-receseerbare of gemetastaseerde solide
tumoren waarvoor naar het oordeel van de onderzoeker geen standaard
alternatieve behandeling beschikbaar is of die niet in het belang van de
deelnemer is.
Dosisuitbreiding/optimalisatie in deel 2:
Kankerdiagnose:
I 03. Deelnemers in cohorten A1 en A2: histologisch of cytologisch bevestigde
diagnose van gemetastaseerde NSCLC.
I 04. Deelnemers in cohort B: histologisch of cytologisch bevestigde diagnose
van gevorderde niet-reseceerbare of gemetastaseerde HCC, of klinisch volgens de
criteria van de American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)
bij patiënten met cirrose (deelnemers zonder cirrose moeten histologische
bevestiging van de diagnose hebben).
I 05. Deelnemers in cohorten C1 en C2: histologisch of cytologisch bevestigde
diagnose van gevorderde niet-reseceerbare of gemetastaseerde GC of GEJ Siewert
type 2 en 3.
I 06. Voor deelnemers in cohorten C1 en C2: ziekte met een CPS-score van < 1
zoals bepaald in het lokale laboratorium met een door een instantie
goedgekeurde test (voor de andere cohorten: ziekte met een CPS-score.
CPS-bepaling in lokaal laboratorium is niet nodig).
I 07. Voor deelnemers in cohorten C1 en C2: deelnemers moeten een MSI- of
MMR-status hebben die lokaal bekend of bepaald is en moeten een niet-MSI-H of
MMR-proficiënte (pMMR) tumor hebben om in aanmerking te komen.
I 08. Voor deelnemers in cohorten C1 en C2: bij deelnemers met onbekende
HER2-/neu-status, moet de HER2-/neu-status lokaal worden bepaald. Deelnemers
die HER2-/neu-negatief zijn, komen in aanmerking. Deelnemers met
HER2-/neu-positieve tumoren moeten documentatie hebben van ziekteprogressie bij
behandeling met een goedgekeurde op HER2 gerichte behandeling om in aanmerking
te komen.
Eerdere antikankerbehandeling (alleen voor dosisuitbreiding in deel 2):
I 09. Deelnemers in cohorten A1 en A2: deelnemers moeten ten minste 1
systemische behandeling hebben ontvangen voor de gemetastaseerde setting en
komen niet in aanmerking voor de beschikbare standaardzorg.
Deelnemers in cohort B: deelnemers die ten minste 1 eerdere
antikankerbehandeling hebben ontvangen, waaronder een anti-PD1/PD-L1-bevattende
behandeling en bij wie progressie is opgetreden na een primaire of secundaire
resistentie tegen een anti-PD1/PD-L1.
Primaire resistentie: de deelnemer moet PD of SD hebben ervaren die < 6 maanden
heeft aanhouden sinds de start van de op anti-PD1-/PD-L1-remmer gebaseerde
behandeling en de deelnemer moet gedurende ten minste 6 weken PD1/PD-L1 hebben
ontvangen. Radiografische bevestiging van de PD moet worden gedocumenteerd
minimaal 4 weken na de eerste identificatie van progressie, tenzij: 1) de
onderzoeker klinische progressie/achteruitgang als gevolg van PD bevestigt, of
2) de eerste radiografische beoordeling wees op kritieke tumorgroei op
beeldvorming (grootte of locatie).
Secundaire resistentie: deelnemers moeten PD hebben ervaren, tijdens of binnen
3 maanden na stopzetting van een op anti-PD1 gebaseerde behandeling, die
optreedt na eerder duidelijke baat bij de behandeling (volledige [CR] of
gedeeltelijke respons [PR]) of na eerdere SD van > 6 maanden. Er is geen
radiografische bevestiging van de progressie vereist.
I 10. Deelnemers in cohorten C1 en C2: deelnemers moeten gefaald hebben of
gerecidiveerd zijn na ten minste 1 eerdere behandelingslijn, die geen op
anti-PD1/PD-L1 gebaseerde behandeling omvat.
Meetbare ziekte:
I 11. Ten minste 1 meetbare laesie volgens de criteria van RECIST 1.1.
Doellaesies mogen zich bevinden in een eerder bestraald veld als er een
gedocumenteerde radiografische ziekteprogressie is op die plaats.
Verstrekken van tumorweefsel:
I 12. Verplichte baselinebiopsie voor alle deelnemers behandeld in het deel met
dosisverhoging van DL3 in deel 1 Q2W schema en DL1 QW schema, en voor alle
deelnemers in de uitbreiding in deel 2: Biopten worden verkregen als de
behandelend arts dit als een acceptabel risico beschouwt. De specificaties voor
de objectglaasjes worden beschreven in de laboratoriumhandleiding.
Verplichte biopsie tijdens de behandeling voor alle deelnemers behandeld in het
deel met dosisverhoging van DL3 in deel 1, en voor deelnemers in de uitbreiding
in deel 2, indien klinisch haalbaar en beschouwd als een aanvaardbaar risico
naar het oordeel van de onderzoeker.
Opmerking:
De tumorlocatie die voor biopsie wordt gebruikt mag niet eerder zijn bestraald
en mag niet de enige meetbare laesie zijn.
Niet van toepassing op cohort D: de opdrachtgever kan het schriftelijke verzoek
om inschrijving per geval goedkeuren voor deelnemers met:
• locatie van de tumor die niet in aanmerking komt voor biopsie vanwege een
significant risico, OF
• met minder dan het vereiste aantal coupes of met een gearchiveerd
tumorweefselmonster dat meer dan 6 maanden voorafgaand aan de screening is
afgenomen
Gewicht
I 13. Lichaamsgewicht van 40 tot en met 150 kg.

I 17. Voor deelnemers in cohort D: deelnemers met tumoren die gewoonlijk worden
beschouwd als immunogene *hete* tumoren geïnfiltreerd door T-cellen, zoals de
volgende: histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd
niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom, niet-kleincellige longkanker,
blaaskanker, kanker van het hoofd en de hals, nier- en leverkanker of andere
indicaties waarvan bekend is dat ze immunogeen zijn, naar het oordeel van de
onderzoeker, met instemming van de medische monitor van het onderzoek.
I 18. Deelnemers in cohort D: deelnemers moeten ten minste 1 systemische
behandeling hebben ontvangen voor hun gevorderde/gemetastaseerde setting en
komen niet in aanmerking voor de beschikbare standaardzorg.
I 19. Deelnemers aan Cohorten E1, E2 en E3: Histologisch of cytologisch
bevestigde diagnose van gevorderde niet-resecteerbare of gemetastaseerde
colorectale kanker.
I 20. Deelnemers aan Cohorten E1, E2 en E3 MSI-status: MSI-status van
deelnemers moet bekend zijn of lokaal worden bepaald en deelnemers moeten geen
MSI-H-ziekte hebben om in aanmerking te komen.
I 21. Deelnemers aan Cohorten E1, E2 en E3: Deelnemers met RAS-gemuteerde en
BRAF-gemuteerde colorectale kanker komen in aanmerking voor participatie.
I 22. Eerdere antikankertherapie: Deelnemers aan cohorten E1 en E2 moeten
gefaald hebben of gerecidiveerd na ten minste 2 eerdere behandelingsregimes.
I 23. Deelnemers aan cohort E3 moeten gefaald hebben of gerecidiveerd na ten
minste 1 eerdere behandelingsregime. Deelnemers die cetuximab of andere
anti-EGFR-therapie hebben ontvangen als onderdeel van hun eerdere behandeling
komen in aanmerking.

E 01. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van >= 2.
E 02. Voorspelde levensverwachting <= 3 maanden.
E 03. Voor deelnemers met HCC- cohort B (deel 2): leverscore van Child Pugh
klasse B of C. Deelnemers met score van Child Pugh-klasse B-7 zijn toegestaan
in deel 1.
E 04. E 04. Gediagnosticeerd met een andere maligniteit, hetzij progressief of
waarvoor actieve behandeling nodig is, binnen 2 jaar voorafgaand aan de
inschrijving, met uitzondering van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom
van de huid wat in situ maligniteiten zijn, evenals oppervlakkig
blaascarcinoom, of prostaatkanker met een laag risico en tumoren die effectief
zijn behandeld met definitieve lokale controle.
E 05. Actieve metastasen in de hersenen of leptomeningeale metastasen:
• Deelnemers met eerder behandelde metastasen in de hersenen komen in
aanmerking, op voorwaarde dat ze gedurende ten minste 4 weken klinisch stabiel
zijn zonder bewijs van nieuwe of groter wordende metastasen in de hersenen en
gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het
onderzoeksmiddel geen corticosteroïden hebben gekregen.
• Deelnemers met asymptomatische metastasen in de hersenen (d.w.z. geen
neurologische symptomen, geen corticosteroïden nodig en geen laesie > 1,5 cm)
komen in aanmerking, maar vereisen regelmatige beeldvorming van de hersenen op
de plaats van de ziekte.
E 06. Voorgeschiedenis van behandelingsgerelateerde immuungemedieerde (of
immuungerelateerde) bijwerkingen van immuunmodulerende middelen (waaronder,
maar niet beperkt tot, anti-PD1/PD-L1-middelen en anti-cytotoxische
T-lymfocyt-geassocieerde eiwit 4 monoklonale antilichamen) waarvoor het middel
permanente stopgezet moest worden, die een ernst van graad 4 hadden of niet
verdwenen zijn tot graad <= 1.
E 07. Heeft een aandoening die lopende/continue behandeling met
corticosteroïden vereist (> 10 mg prednison/dag of een ontstekingsremmend
equivalent) binnen 1 week voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksmiddel. Fysiologische vervangingsdoseringen zijn toegestaan, zelfs
als ze > 10 mg prednison/dag of equivalent zijn, zolang ze niet worden
toegediend met immunosuppressieve intentie. Geïnhaleerde of topische steroïden
zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze niet bestemd zijn voor de behandeling van
een auto-immuunziekte. Opmerking: deelnemers die een korte steroïdenkuur (tot 2
dagen in de week voorafgaand aan de inschrijving) of een korte fysiologische
vervangingskuur nodig hebben, komen in aanmerking voor inschrijving in het
onderzoek.
E 08. Een klinisch significante hartaandoening (inclusief van de hartklep) of
vasculaire ziekte (trombo-embolische aandoeningen), binnen 6 maanden
voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksmiddel, zoals:
• Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II tot IV of
linkerventrikelejectiefractie < 50%).
• Verhoogde troponine (hoger dan bovengrens van normaal [ULN] volgens
plaatselijk laboratorium) bij de screening. Deelnemers met hogere troponine
kunnen per geval worden toegelaten na overleg met de cardioloog en met de
medische monitor van het onderzoek.
• Instabiele of slecht gecontroleerde angina, myocardinfarct, coronaire
revascularisatieprocedure (bijv. coronaire bypassoperatie, percutane coronaire
interventie).
• Voorbijgaande ischemische aanval, herseninfarct (beroerte), symptomatische
longembolie en perifere arteriële revascularisatieprocedure.
• Ongecontroleerde hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is (>= graad 2,
volgens de NCI*CTCAE V5.0).
E 09. Voorgeschiedenis van congenitaal lang-QT-syndroom, torsade de pointe of
verlengd QTc-interval > 480 msec met behulp van de formule van Fridericia
(tenzij een pacemaker geplaatst is).
E 10. Lopende bijwerkingen van >= graad 2 (NCI CTCAE V5.0) veroorzaakt door een
eerdere antikankerbehandeling, met uitzondering van graad 2 alopecie, vitiligo,
vermoeidheid en actieve hypothyroïdie en stabiele neuropathie.
E 11. Lopend of recent (binnen 2 jaar) bewijs van belangrijke auto-immuunziekte
waarvoor behandeling met systemische immunosuppressiva nodig was, wat kan
wijzen op een risico op immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's). Deelnemers
met de volgende aandoeningen komen in aanmerking: vitiligo, astma in de
kindertijd die is verdwenen, residuele hypothyroïdie waarvoor alleen
hormoonvervanging nodig was of psoriasis waarvoor geen systemische behandeling
nodig is.
E 12. Heeft een bekende voorgeschiedenis of enig bewijs van interstitiële
longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis binnen 3 jaar voorafgaand
aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel. Een voorgeschiedenis van
bestralingspneumonitis in het bestralingsveld is toegestaan.
E 13. Orgaantransplantatie waarvoor behandeling met immunosuppressiva nodig is.
E 14. Ongecontroleerde of actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus
(hiv), hepatitis B- of hepatitis C-infectie, of heeft een diagnose van
immunodeficiëntie.
• Deelnemers worden bij de screening getest op hepatitis C-virus (HCV) en
hepatitis B-virus (HBV).
• Deelnemers met een bekende hiv-infectie, indien onder controle
(niet-detecteerbare virale belasting [hiv RNA PCR] en CD4-telling boven de 350,
spontaan of op een stabiel antivirale behandeling), zijn toegestaan. Voor
deelnemers met een gecontroleerde hiv-infectie wordt de monitoring uitgevoerd
volgens de lokale normen.
• Deelnemers met een gecontroleerde hepatitis B (HBsAg+)-infectie (serum HBV
DNA PCR die onder de detectielimiet ligt en die een antivirale behandeling voor
hepatitis B krijgt) zijn toegestaan. Deelnemers met gecontroleerde infecties
moeten periodiek worden gecontroleerd op het HBV DNA. Deelnemers moeten
gedurende de gehele onderzoeksbehandeling een antivirale behandeling blijven
gebruiken.
• Deelnemers die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus
(HCV Ab+) en bij wie de infectie onder controle is (niet-detecteerbaar HCV RNA
via PCR, spontaan of als reactie op een succesvolle eerdere
anti-HCV-behandeling), mogen in het onderzoek worden ingeschreven.
E 15. Klinisch niet-gecontroleerde chronische of lopende infectieziekte
waarvoor ziekenhuisopname of behandeling nodig is in de 14 dagen voorafgaand
aan de eerste toediening van het onderzoeksmiddel.
E 16. Bekende ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor of contra-indicatie
voor het gebruik van de onderzoeksinterventie of componenten daarvan, inclusief
premedicatie die in dit onderzoek kan worden toegediend. Anders, gevoeligheid
van elke graad of allergie waarvoor deelname aan het onderzoek
gecontra-indiceerd is, naar het oordeel van de onderzoeker. Voor Cohort E3
(waarbij cetuximab wordt ontvangen) heeft de deelnemer een voorgeschiedenis van
allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen van chemische of
biologische samenstelling die vergelijkbaar zijn met die van cetuximab, of als
de deelnemer een allergie heeft voor rood vlees/tekenbeet.
Eerdere/gelijktijdige behandeling
E 17. Is niet in staat of niet bereid om de premedicatie die gebruikt kan
worden in te nemen.
E 18. Laatste toediening van eerdere antitumorbehandeling binnen 21 dagen of
minder dan 5 keer de halfwaardetijd, afhankelijk van wat korter is; grote
operatie of lokale behandeling binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmiddel. Deelnemers die anti-PD-1-therapie hebben ontvangen, moeten
een interval van 90 dagen hebben voorafgaand aan de eerste dosis.
E 19. Uitwasperiode van minder dan 2 weken voorafgaand aan radiotherapie. Een
uitwasperiode van 1 week is toegestaan voor palliatieve bestraling van ziekten
die niet tot het centraal zenuwstelsel behoren.
E 20. Een vaccinatie met levend virus gekregen binnen 28 dagen vóór de geplande
startdatum van de behandeling.
E 21. Voor deelnemers in cohorten C1 en C2: eerdere behandeling met een middel
(goedgekeurd of experimen