Fysieke inspanning tijdens neoadjuvante chemoradiatie behandeling om de uitkomsten van rectaal- en slokdarmkanker patiënten te verbeteren - pilot trial

Patiënten met primair rectaal of slokdarm carcinoom worden vaak behandeld met
neoadjuvante chemoraditie therapie (NCRT) voor 5 weken, gevolgd door een
wachtperiode (8 - 10 weken voor rectaalkanker en 6 - 12 weken voor
slokdarmkanker). Deze behandeling heeft als doel om de tumor grootte en het
tumor stadium te verminderen voorafgaand aan chirurgische resectie. De
hoeveelheid pathologische complete responses na NCRT is relatief laag in deze
patiëntenpopulaties: 15-20% voor rectaalkanker en 30% voor slokdarmkanker.
Daarbij kunnen patiënten last krijgen van zware bijwerkingen van de NCRT, die
het fysiek functioneren en de kwaliteit van leven kunnen verminderen.

Sterk bewijs van gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCTs) heeft laten zien
dat fysieke inspanning tijden chemotherapie of radiotherapie positief bij kan
dragen aan de fysieke fitheid, spiermassa, spierkracht, vermoeidheid en de
kwaliteit van leven. Ook kan fysieke inspanning helpen om de bijwerkingen
gerelateerd aan de behandeling tegen te gaan en behandelaanpassingen te
voorkomen, wat uiteindelijk effect kan hebben op de overleving. Op dit moment
zijn de meeste RCTs die kijken naar de effecten van fysieke inspanning tijdens
kankerbehandeling uitgevoerd in patiënten met borst- en prostaatkanker die
curatief behandeld werden. Door de verschillen in behandeltrajecten en
bijwerkingen zijn de resultaten van deze studies niet direct generaliseerbaar
naar patiënten met rectaal en slokdarmkanker die behandeld worden met NCRT. Ook
kan het type inspanning, de timing, de intensiteit en de duur van de inspanning
impact hebben op de effecten van de fysieke inspanningsinterventie. Daarom is
het belangrijk om te bekijken of fysieke inspanning haalbaar is tijdens de
neoadjuvante chemoradiatie en of de frequentie van de fysieke inspanning, de
intensiteit en de timing verschillend effecten hebben op de onderliggende
fysiologische mechanismen.

Observationele studies in patiënten met borst-, colorectaal- of prostaatkanker
hebben laten zien dat fysieke activiteit en fysieke fitheid positief
geassocieerd zijn aan kanker-specifieke overleving. Maar, de causaliteit en
onderliggende mechanismen die fysieke inspanning aan de klinische uitkomsten
koppelen, zijn onbekend. Deze mechanismen zijn essentieel om de potentie en
limitaties van fysieke inspanning als integraal onderdeel van de kankerzorg te
begrijpen, en om de fysieke inspanningsvoorschriften verder te optimaliseren.
Pre-klinische studies hebben laten zien dat zowel een chronische fysieke
inspanningsinterventie als een acute fysieke inspanningssessie de tumor
micro-omgeving direct kunnen beïnvloeden via meerdere onderliggende
mechanismen. Studies gericht op deze mechanismen hebben laten zien dat fysieke
inspanning de tumor groei direct kan beïnvloeden via het normaliseren van de
tumor vasculatuur, het verhogen van de perfusie, het terugdringen van de
hypoxie en daarmee het verhogen van de gevoeligheid voor anti-kanker
behandelingen. Verder kan fysieke inspanning zorgen voor een mobilisatie,
activatie en herverdeling van de natural killer (NK) cellen, wat kan leiden tot
een betere infiltratie van geactiveerde NK cellen in de tumor. Studies in
gezonde proefpersonen hebben aangetoond dat één inspanningssessie al op grote
schaal immuuncellen kan mobiliseren waaronder NK cellen en T cellen. Het is
echter nog onduidelijk hoe we deze resultaten kunnen vertalen naar patiënten
met kanker. Een recente studie in patiënten met slokdarmkanker heeft laten zien
dat patiënten met meer circulerende T cellen voorafgaand aan de NCRT een hogere
kans hadden op een pathologische complete respons. Dus, fysieke inspanning voor
een radiotherapie sessie zou mogelijk immuuncellen (waaronder T cellen) kunnen
mobiliseren en daarmee de radiotherapie respons kunnen verhogen. Een studie in
patiënten die behandeld worden met NCRT biedt de mogelijkheid om de effecten
van fysieke inspanning op de tumor in situ te bekijken.

Een fase 2 RCT in patiënten met rectaalkanker heeft laten zien dat fysieke
inspanning haalbaar is tijdens NCRT en dat het mogelijk ook de tumor regressie
zou kunnen versnellen. Ook een vergelijkbare fysieke
inspanningsinterventie-studie in patiënten met slokdarmkanker bleek haalbaar.
Een niet gerandomiseerde trial in patiënten met slokdarmkanker suggereerde ook
een versnelde tumor regressie in de fysieke inspanningsgroep. Een RCT in
patiënten met niet kleincellig longkanker heeft laten zien dat aerobe
inspanning voorafgaand aan elke radiotherapie sessie haalbaar is. Geen van deze
studies heeft uitgebreide evaluaties van de mogelijke onderliggende
werkingsmechanismen meegenomen. Ook hebben ze geen verschillende
inspanningsprogramma's met elkaar vergeleken.

Kennis over de haalbaarheid van verschillende fysieke inspanningsprogramma's en
de variabiliteit van de immuunactivatie, immuuncel infiltratie en de
vascularisatie is essentieel om een toekomstige goed gepowerede RCT te
ontwerpen naar de effectiviteit van een fysieke inspanningsinterventie. Het
verhogen van de doeltreffendheid van de neoadjuvante behandeling in deze
patiëntengroepen kan bijdragen aan orgaan-sparende operaties en een verbeterde
overleving.

1. Het in kaart brengen van de haalbaarheid van en de therapietrouw aan een
drie-armige RCT bestaande uit 1) een fysieke inspanningsinterventie onder
begeleiding van een eerstelijns (oncologische) fysiotherapeut (2 dagen per
week), en 2) een fysieke inspanningsinterventie in het ziekenhuis (5 dagen per
week), versus 3) standaardzorg in patiënten met rectaal- en slokdarmkanker die
behandeld worden met NCRT.

2. Het verzamelen van voorlopige data over de variabiliteit van
inspanningsrespons op het immuun functie, immuun infiltratie en vascularisatie
in de tumor en compositie en functie van het microbioom.

pilot randomized controlled trial

Patiënten zullen gerandomiseerd worden in een van de drie studie armen: 1) AE + RE - groep: gecombineerde matig tot hoog intensieve aerobe inspanning (AE) en krachttraining (RE) twee keer per week onder leiding van een speciaal getrainde fysiotherapeut. 2) ExPR - groep: een inspanningsinterventie in het ziekenhuis bestaande uit 30 minuten matig intensieve aerobe inspanning binnen een uur voor elke radiotherapie sessie (5 keer per week). 3) UC - groep: een controle groep die wordt behandeld volgens standaard zorg.

Patiënten zullen drie keer naar het ziekenhuis komen voor studie-bezoeken. Deze
bezoeken zullen zo veel mogelijk gecombineerd worden met reguliere
ziekenhuisbezoeken voorafgaand aan de operatie. Voorafgaand aan de start van de
behandeling en randomisatie zullen er bloedmonsters afgenomen worden en zullen
er fitheidstesten gedaan worden (T0). Deze metingen zullen herhaald worden
direct na het afronden van de NCRT (T1) en binnen een week voor de operatie
(T2). De risico's van het bloed afnemen en de fitheidstesten zijn
verwaarloosbaar. Het biopt dat wordt afgenomen bij diagnose en het operatief
verwijderen van de tumor zal worden uitgevoerd als onderdeel van de
standaardzorg. De fysieke inspanningssessies van de ExPR groep zullen
gecombineerd worden met reguliere radiotherapie afspraken. De veiligheid van
een fysieke inspanningsinterventie tijdens radiotherapie en chemotherapie is
goed gedocumenteerd.