Een fase 1/2, open-label, 2-armige studie ter evaluatie van BLU-263 als monotherapie en in combinatie met azacitidine, bij patiënten met hematologische maligniteiten met de KIT-mutatie

Alle patiënten:
1. De patiënt is >= 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de
geïnformeerde toestemming.
2. De patiënt heeft een prestatiestatus volgens de Eastern Cooperative Oncology
Group van 0-2.
3. Patiënt, of wettelijke voogd indien toegestaan door lokale regelgevende
instanties, geeft geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.
4. De patiënt moet een nieuwe BM-biopsie ondergaan of kan archiefweefsel
gebruiken indien binnen 56 dagen voorafgaand aan C1D1 verkregen.
5. Patiënten die in de voorafgaande 12 weken antineoplastische therapie hebben
gekregen, moeten de behandeling hebben gestaakt vanwege ziekteprogressie,
refractaire ziekte, gebrek aan werkzaamheid of onverdraagbaarheid.
6. Patiënt moet bereid zijn om vervolgbiopten te ondergaan van BM en andere
aangetaste organen om de respons te documenteren.
7. Patiënten die zijn behandeld met 1 eerdere selectieve KIT-remmer (zoals
avapritinib of CGT9486) worden in het onderzoek toegelaten na bevestiging van
KIT D816V-mutatie en met schriftelijke toestemming van de opdrachtgever.
Patiënten die zijn gestopt met de behandeling met een eerdere selectieve
KIT-remmer vanwege een ernstige AE waarvan werd gedacht dat deze verband hield
met eerdere behandeling, komen niet in aanmerking voor deelname aan het
onderzoek.

Arm 1 (Monotherapie):
A1_1. Voor arm 1 moeten patiënten 1 van de volgende AdvSM-diagnoses hebben,
gebaseerd op diagnosecriteria van de WHO. Vóór de inschrijving moet de diagnose
van AdvSM bevestigd zijn op basis van de BM-beoordeling door het centraal
pathologisch laboratorium:
a. Agressieve SM.
b. Systemische mastocytose-AHN die naar het oordeel van de onderzoeker niet
wordt beschouwd als een kandidaat voor HMA-monotherapie. Incidentele indolente,
laaggradige lymfoïde AHN's (bijv. chronische lymfatische leukemie) waarvoor
geen behandeling nodig is, komen in aanmerking.
c.Mestcelleukemie, inclusief diagnoses met een AHN-component, waarvoor geen
C-bevinding nodig is.
d.Na overleg met de opdrachtgever kunnen andere recidiverende of refractaire
hematologische neoplasmata met bewijs van afwijkende KIT of PDGFR in aanmerking
komen voor inschrijving (bijv. patiënten met chronische myeloïde neoplasmata,
waaronder subvarianten van MDS/MPN, die activerende KIT exon 17 mutaties
bevatten, maar niet voldoen aan de diagnostische criteria van SM-AHN en
patiënten met myeloïde/lymfoïde neoplasmata met PDGFRa/b fusiegenen en mutaties
die resistentie tegen imatinib veroorzaken, zoals T674I of D842V).

Arm 2 (combinatietherapie):
A2_1. Voor arm 2 moeten patiënten 1 van de volgende SM-AHN-diagnoses hebben,
gebaseerd op diagnosecriteria van de WHO. Diagnose van de AHN-component van
SM-AHN moet bevestigd zijn op basis van de BM-beoordeling van het centrale
pathologische laboratorium:
a. Chronische myelomonocytaire leukemie 2 (conform WHO 2016)
b. MDS met hoog of zeer hoog risico (conform IPSS-R-score).
c. Versnelde diagnosefase myelodysplastisch syndroom/MPN gedefinieerd aan de
hand van aantal blasten > 10% in BM OF perifeer bloed, zonder te voldoen aan de
diagnosecriteria van AML
d. Myelodysplastisch syndroom met overmatige blasten-2 (10-19% in BM of 5-19%
in perifeer bloed) (conform WHO 2016)
e.Complex karyotype of >= 3 nadelige risicomutaties (volgens de IPSS-R cytogene
prognostische groepen van Slecht of Zeer Slecht)
f. Na overleg met de opdrachtgever en in overleg met de Response Assessment
Committee (RAC) waar nodig, kunnen hematologische neoplasmata met een sterke
reden om de combinatiebehandeling van BLU-263 en HMA te overwegen, in
aanmerking komen voor inschrijving (bijv. patiënten met chronische myeloïde
neoplasmata, waaronder subvarianten van MDS/MPN die activerende KIT exon 17
mutaties bevatten, maar niet voldoen aan de diagnostische criteria van SM-AHN
en patiënten met myeloïde/lymfoïde neoplasmata met PDGFRa/b fusiegenen en
mutaties die resistentie tegen imatinib veroorzaken, zoals T674I of D842V). De
RAC zal achteraf de geschiktheid voor deelname van ingeschreven patiënten
tijdens de studie beoordelen.

Alle patiënten:
1. Diagnose van een maligniteit met het Philadelphia-chromosoom.
2. Acute myeloide leukemie
3. De patiënt wordt behandeld met corticosteroïden en de dosis is niet >= 7
dagen stabiel geweest. Dit exclusiecriterium is niet van toepassing als de
ziekte van een patiënt progressief is en de inschrijving van de patiënt voor
het onderzoek omwille van de veiligheid wordt uitgesteld om de steroïdendosis
te stabiliseren, en het in het belang van de patiënt is om snel voor het
onderzoek te worden ingeschreven. In dergelijke gevallen kunnen patiënten in
aanmerking komen voor inschrijving na goedkeuring door de medisch monitor van
de opdrachtgever.
4. In de 14 dagen voorafgaand aan de inschrijving heeft de patiënt een
antineoplastische therapie (waarondermidostaurine, avapritinib en andere
tyrosinekinaseremmers [TKI's]) of een onderzoeksmiddel ontvangen. Voordat bij
de screening de BM-biopsie wordt verricht, moeten tenminste 28 dagen zijn
verstreken sinds de laatste dosis cladribine, interferon alfa, gepegyleerd
interferon en behandeling met antilichamen (bijv. brentuximab, vedotin). Indien
men op de onderzoekslocatie niet zeker is van de juiste wash-outperiode voor
een specifiek geneesmiddel,
moet men de medisch montior raadplegen.
5. De patiënt heeft hydroxyurea gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis BLU-263.
6. Een van de volgende afwijkingen in laboratoriumwaarden bij de laatste
laboratoriumbeoordeling binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmiddel:
a. Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) > 3 × de
bovengrens van normaal (ULN); >5 × ULN indien dit samenhangt met een klinisch
vermoeden van leverinfiltratie door mastocytose of een andere ziekte waarvoor
de patiënt zich voor het onderzoek heeft ingeschreven.
b. Totaal bilirubine > 1,5 × ULN; > 3 × ULN indien dit samenhangt met
leverinfiltratie door de ziekte onder behandeling of als er sprake is van het
syndroom van Gilbert. (In het geval van het syndroom van Gilbert, zou een
waarde van direct bilirubine > 2,0 ULN aanleiding zijn voor exclusie.)
c. Geschatte (formule van Cockcroft-Gault) of gemeten creatinineklaring <40
ml/min.
d. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 0,5 × 10^9/l.
7. De patiënt is eerder met HMA behandeld (bijv. azacitidine, decitabine) voor
de huidige diagnose.
8. Op het moment van inschrijving mag de patiënt, naar de mening van de
onderzoeker, niet in aanmerking komen voor allogene hematopoëtische
stamceltransplantatie. Patiënten die na cytoreductie tijdens het onderzoek in
aanmerking komen voor transplantatie, komen echter wel in aanmerking voor
deelname.
9. De patiënt heeft binnen 14 dagen vóór de BM-biopsie bij de screening
radiotherapie ondergaan. Voorafgaande radiotherapie ter verlichting van
specifieke ziektegebieden (bijv. een botlaesie) kan worden toegestaan met
schriftelijke goedkeuring van de medische monitor van de opdrachtgever.
10. De patiënt is behandeld met een hematopoëtische groeifactor (met
uitzondering van erytropoëtine) binnen 14 dagen vóór de BM-biopsie bij de
screening, of heeft groeifactoren nodig om het aantal neutrofielen of
bloedplaatjes op peil te houden. Patiënten die een onderhoudsdosis
erytropoëtine gebruiken, van wie het hemoglobine stabiel is en van wie de dosis
erytropoëtine in de voorafgaande 28 dagen niet is gewijzigd, mogen aan het
onderzoek deelnemen.
11. De patiënt is eerder behandeld met > 1 selectieve KIT-remmer (eg:
avapritinib of CGT9486).
12. Patiënten die eerdere behandeling met een selectieve KIT-remmer staakten
vanwege een ernstige AE waarvan werd gedacht dat deze verband hield met de
eerdere behandeling, komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
13. De patiënt moet gelijktijdig worden behandeld met een geneesmiddel dat een
sterke remmer, sterke inductor of matige inductor van CYP3A4 is.
14. De patiënt heeft een grote chirurgische ingreep ondergaan binnen 14 dagen
voor de eerste dosis onderzoeksmiddel.Kleine chirurgische ingrepen zoals het
plaatsen van een centrale veneuze katheter, een beenmergbiopsie en het plaatsen
van een voedingssonde worden niet beschouwd als grote chirurgische ingrepen en
kunnen binnen de periode van 14 dagen worden uitgevoerd.
15. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit waarvan de diagnose is
gesteld of die behandeling vereiste binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksmiddel. Van de limiet van 1 jaar zijn vrijgesteld: volledig
gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, curatief
behandeld gelokaliseerd prostaatcarcinoom, gastro-intestinale stromale tumor en
volledig gereseceerd carcinoma in situ, op welke plaats dan ook.
16. Tryptase <20 behalve bij patiënten met MCL.
17. Gemiddeld QT-interval in rust (QTcF) > 480 ms, een voorgeschiedenis van
lang-QT-syndroom of torsade de pointes, of een familiaire voorgeschiedenis van
lang-QT-syndroom.
18. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een aanvalsstoornis (bijv.
epilepsie) of heeft anticonvulsiva nodig.
19. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een cerebrovasculair accident of
transiënte ischemische aanvallen
binnen 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
20. De patiënt heeft een bekend risico op intracraniële bloedingen, zoals een
hersenaneurysma of een voorgeschiedenis van subdurale of subarachnoïdale
bloedingen.
21. Een primaire hersenmaligniteit of metastasen in de hersenen.
22. Klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire ziekte, inclusief
congestief hartfalen
graad III of IV volgens de classificatie van de New York Heart Association,
myocardinfarct
of instabiele angina in de afgelopen 6 maanden, klinisch significante,
ongecontroleerde aritmieën, of
ongecontroleerde hypertensie.

Raadpleeg het studieprotocol voor de volledige lijst.