Gerandomiseerd fase III onderzoek ter vergelijking van trastuzumab + alpelisib +/- fulvestrant met trastuzumab + chemotherapie bij patiënten met tevoren behandelde HER2+ gevorderde borstkanker met de PIK3CA mutatie: de *ALPHABET studie*

HER2 is een eiwit dat betrokken is bij de deling van cellen. HER2+ borstkanker
is vaak een agressieve tumor die hard groeit. Er zijn speciale medicijnen die
het HER2 eiwit remmen (*blokkeren*). Patiënten die mee gaan doen aan de
ALPHABET studie moeten eerder behandeld zijn met dit soort middelen,
bijvoorbeeld trastuzumab of trastuzumab-emtansine. Deze middelen zijn door de
Nederlandse overheid goedgekeurd (*geregistreerd*) voor de behandeling van
HER2+ borstkanker. Artsen mogen de middelen voorschrijven aan patiënten. Hun
werking en bijwerkingen zijn bekend, al kunnen er altijd nu nog onbekende
bijwerkingen aan het licht komen.
De ontwikkeling van ongevoeligheid voor (*resistentie tegen*) HER2 blokkerende
middelen als trastuzumab is een bekend probleem bij uitgezaaide HER2+
borstkanker. Deze resistentie leidt tot vermindering of verlies van
werkzaamheid van trastuzumab, waardoor de tumor weer kan gaan groeien.
Alpelisib (handelsnaam Piqray) is in Nederland geregistreerd voor de
behandeling van diverse vormen van kanker, maar niet voor Her2+ borstkanker. De
ALPHABET studie onderzoekt of alpelisib ook voor deze vorm van uitgezaaide
borstkanker een zinvolle behandeling is.
Alpelisib remt de werking van het PI3K eiwit. Dit eiwit wordt gemaakt door een
veranderd (*gemuteerd*) gen (het PIK3CA gen). Dit gen is in sommige tumoren
aanwezig en speelt een rol bij de groei van tumoren. Mogelijk komt dit doordat
PIK3CA mutaties bijdragen aan het ontstaan van resistentie tegen HER2
blokkerende middelen als trastuzumab. Gelijktijdige behandeling met een PI3K
remmer als alpelisib zou de resistentie tegen deze middelen tegen kunnen gaan.
In de ALPHABET studie worden alleen patiënten toegelaten met een PIK3CA
mutatie. Als een dergelijke mutatie aanwezig is en als er resistentie tegen
trastuzumab ontstaat, zou het zinvol kunnen zijn om met alpelisib te behandelen
om de resistentie te bestrijden.
De effecten van de combinatie van trastuzumab en alpelisib worden onderzocht.
Als de tumor hormoongevoelig is, wordt fulvestrant aan de experimentele
behandeling toegevoegd. Fulvestrant remt het oestrogeen, waardoor de groei van
de tumor geremd of gestopt kan worden.
Bij vrouwelijke patiënten die nog niet in de menopauze zijn en bij mannelijke
patiënten wordt voor de start van de onderzoeksbehandeling nog een andere
hormonale behandeling met een zogenoemde GnRH agonist toegediend.
De effecten van de experimentele behandeling worden in de ALPHABET studie
vergeleken met die van controle behandeling: trastuzumab plus chemotherapie. De
chemotherapie die in dit onderzoek wordt toegepast is vinorelbine, capecitabine
of eribuline. Alle drie de middelen zijn in Nederland geregistreerd.

De veiligheid en effectiviteit van de combinatie van de middelen trastuzumab en
alpelisib onderzoeken bij uitgezaaide Her2+ borstkanker met een PIK3CA mutatie.

Screeningsonderzoek op geschiktheid patiënt.
Er wordt behandeld met onderzoeksmedicatie. Diverse middelen worden in zowel de
experimentele als de controle behandeling toegediend.
Er zijn 2 groepen:
• Groep 1. De deelnemers in deze groep hebben hormoongevoelige borstkanker.
• Groep 2. De deelnemers in deze groep hebben hormoonongevoelige borstkanker.
Binnen een groep wordt door loting bepaald welke patiënten de experimentele
behandeling (trastuzumab + alpelisib en alleen in groep 1: + fulvestrant)
krijgen en welke de controlebehandeling (trastuzumab + de door de onderzoeker
gekozen chemotherapie). De kans om de experimentele of de controlebehandeling
te loten is even groot.
De onderzoeksbehandeling wordt toegediend in kuren van 3 (eventueel 4) weken.
Bij ernstige bijwerkingen kan de onderzoeker (een deel van) de behandeling
tijdelijk of definitief stoppen of de dosering aanpassen. Moet een deel van de
behandeling stoppen, dan kan de patiënt met de rest van de behandeling
doorgaan. Als de patiënt in het begin van de behandeling bijwerkingen van de
chemotherapie krijgt, kan de onderzoeker een andere chemotherapie voorschrijven.
De patiënt kan de onderzoeksbehandeling blijven gebruiken zolang de ziekte niet
verslechtert en geen onaanvaardbare bijwerkingen krijgt. De patiënt en de
onderzoeker kunnen besluiten om eerder te stoppen met de onderzoeksbehandeling.
Tijdens de behandelperiode worden dezelfde onderzoeken die genoemd zijn bij het
geschiktheidsonderzoek. Niet alle testen worden tijdens elk bezoek gedaan.
Indien gestopt met de onderzoeksmedicatie komt de patiënt binnen 1 maand voor
controle. Er wordt een lichamelijk onderzoek gedaan en bloedonderzoek, een ECG
en een zwangerschapstest. Ook wordt gevraagd de vragenlijst over kwaliteit van
leven in te vullen. Vervolgens komt de patiënt elke 6 maanden voor controle om
te vertellen hoe het gaat.
Als er met de onderzoeksmedicatie gestopt is om een andere reden dan
verergering van de ziekte (bijvoorbeeld vanwege bijwerkingen), komt de patient
elke 9 weken voor controle. Er wordt dan een CT- of MRI-scan gedaan. Er wordt
bij verergering van de ziekte nog een keer een bloedmonster (34 ml) afgenomen.
Als de ziekte verergerd is of als de patiënt met een nieuwe behandeling begint,
stoppen deze controles. Vervolgens komt de patiënt elke 6 maanden voor controle
om te vertellen hoe het gaat.
Voor het onderzoek is het nodig elke kuur een keer naar het ziekenhuis te komen
voor controle en voor toediening van de onderzoeksbehandeling. . Ook tijdens de
vervolgperiode blijft de patient onder controle.
Alpelisib behoort niet tot de standaardbehandeling van uitgezaaide HER2+
borstkanker.
De patient moet tijdens het onderzoek misschien wat vaker voor controle komen
dan anders. De bezoeken duren langer dan normaal. De bezoeken die bij dit
onderzoek horen, komen in de plaats van de gebruikelijke bezoeken aan de
behandelend arts. De meeste onderzoekstesten zouden ook zijn gedaan als de
patiënt niet aan het onderzoek had meegedaan. Deze testen gebeuren vanwege uw
deelname aan het onderzoek misschien wel vaker. Er wordt niet alleen vaker,
maar ook meer bloedonderzoek gedaan. Alleen vanwege deelname aan het onderzoek
worden gedaan: de hartonderzoeken en het invullen van vragenlijsten.

Door loting wordt bepaald welke patiënten de experimentele behandeling (trastuzumab + alpelisib en alleen in groep 1: + fulvestrant) krijgen en welke de controlebehandeling (trastuzumab + de door de onderzoeker gekozen chemotherapie).

Meedoen aan het onderzoek kan voordelen en nadelen hebben. De toevoeging van
alpelisib (plus eventueel fulvestrant) aan trastuzumab kan zorgen dat de ziekte
langer onder controle blijft, maar zeker is dat niet. De resultaten van dit
onderzoek kunnen van belang zijn voor toekomstige patiënten.
Meedoen aan het onderzoek kan deze nadelen hebben:
- Last krijgen van bijwerkingen
- Last hebben van de onderzoekstesten tijdens het onderzoek. Bijvoorbeeld:
bloedafnames.
- Meedoen aan het onderzoek kost extra tijd.
- Zich moeten houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek.