Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd met parallelgroep, fase 2 studie om de veiligheid en effectiviteit van CT1812 in personen met een milde tot matige vorm van Alzheimer te beoordelen.

1) Niet vruchtbare vrouwen en mannen in de leeftijd van 50 tot 85 jaar, met een
diagnose van milde tot matige Alzheimer volgens de NIA-AAA 2011 criteria en
minimaal zes maanden achteruitgang in cognitieve functie, gedocumenteerd in het
medisch dossier.
i) Niet-vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als postmenopauzaal (laatste
menstruatie langer dan 24 maanden geleden) of een gedocumenteerde bilaterale
tubaire ligatie of hysterectomie. Als de laatste menstruatie minder dan 24
maanden geleden was, wordt het serumfollikelstimulerend hormaan (FSH)
vastgesteld om de postmenopauzale status te bevestigen.
ii) Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met een vrouw in de
vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om tijdens het onderzoek en
gedurende 3 maanden na de laatste dosis condooms te gebruiken behalve als de
vrouwelijke partner een acceptabel anticonceptiemiddel gebruikt. Aanvaardbare
vormen van anticonceptie zijn, anticonceptiepillen of een dubbele combinatie
van: intra-uterien hulpmiddel (spiraaltje), diafragma, spons en cervicale
schild/dop. Periodieke onthouding, coïtus interruptus, exclusief gebruik van
spermiciden en de lactationele amenorroe methode (LAM) zijn geen aanvaardbare
anticonceptiemethoden.
2) Diagnostische bevestiging door amyloïde PET met florbetaben of een ander
goedgekeurd amyloïde PET ligand. Eerdere amyloïde beelden met een positief
resultaat worden geaccepteerd. Als er geen eerdere beelding beschikbaar zijn,
wordt de amyloïde PET uitgevoerd tijdens de screening. Diagnostische
bevestiging door een CSF-monster verzameld bij de optionele screening visite
met lumbale punctie in plaats van amyloïde PET wordt ook geaccepteerd. Inclusie
via CSF samples vereisen: lage Aβ 42 OF lage Aβ 42/40-ratio EN ofwel verhoogd
totaal-tau OF verhoogd fosfo-tau gebaseerd op de door het centrale lab
vastgestelde waarden.
3) MRI scan, of CT-scan als gevolg van contra-indicatie van MRI is goedgekeurd
door Medical Monitor) afgenomen tijdens screening visit die consistent is met
de klinische diagnose van de ziekte van Alzheimer en geen bevindingen lat zien
van de exclusie criteria (zie exclusie criteria nummer 4). Een eerder verkregen
MRI, (of CT scan), tot 1 jaar voorafgaand aan screening, kan worden gebruikt
indien er geen klinische neurologische voorvallen zijn geweest die een
verandering in MRI-scan kunnen suggereren.
4) MMSE-score van 18 tot en met 26.
5) Geen actieve depressie en een GDS <=6 (zie exclusie criteria 6).
Proefpersonen met een GDS >6 kunnen worden toegelaten als de onderzoeker niet
gelooft dat de proefpersoon klinisch depressief is. Onderzoekers moeten contact
opnemen met de Medical Monitor om de geschiktheid te bespreken.
6) Gewijzigde Hachinski <=4.
7) Formele opleiding van 8 jaar of meer.
8) Deelnemers moeten een zorgverlener of onderzoekspartner hebben die naar de
mening van de hoofdonderzoeker van de site voldoende aantal uren per week
contact heeft met de onderzoeksdeelnemer om informatie te verstrekken over de
protocol beoordelingen, toezicht te houden op de toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel, en bereid en in staat is om deel te nemen aan alle
bezoeken aan de onderzoekslocatie en enkele onderzoeksbeoordelingen. De
zorgverlener of onderzoekspartner moet schriftelijk toestemming geven om deel
te nemen aan het onderzoek.
9) Deelnemers die thuis of in een gemeenschap wonen (begeleid wonen is
acceptabel)
10) Vermogen hebben om CT1812 capsules te slikken
11) Stabiele (farmacologische) behandeling van andere chronische aandoeningen
gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening.
12) Deelnemers moeten in staat zijn om schriftelijk geïnformeerde toestemming
te geven voor de onderzoeksprocedures en voor het gebruik van beschermende
gezondheidsinformatie [Health Insurance Portability and Accountability Wet
(HIPAA) en de Europese Algemene Verordening Gegevensbescherming (GDPR), indien
van toepassing]. Schriftelijke geïnformeerde toestemming zal ook verkregen
worden van de verantwoordelijke zorgverlener. De toestemmingen moeten worden
uitgevoerd in aanwezigheid van een getuige en voorafgaand aan enige
studieprocedures.
13) Moeten instemmen met apolipoproteïne E (APOE) genotypering voor data
analyse straticifactie.
14) Deelnemers moeten over het algemeen gezond zijn met voldoende mobiliteit
(ambulant of ambulant met hulp van een wandelaar of wandelstok.
15) Moet alle screeningsonderzoeken kunnen voltooien.

1) Ziekenhuisopname (behalve voor geplande procedures) of verandering van
chronische gelijktijdige medicatie binnen één maand voor de screening.
2) Deelnemers die wonen in een instelling voor continue verzorging.
3) Contra-indicaties voor het MRI-onderzoek om welke reden dan ook. Een CT-scan
kan een MRI vervangen als een proefpersoon een MRI niet kan verdragen of als
een MRI om medische redenen is gecontra-indiceerd. De voorgestelde CT-scan zal
per geval worden goedgekeurd door de Medische Monitor.
4) Screening MRI (of historische MRI,of CT-scan vanwege contra-indicatie voor
MRI indien goedgekeurd door medische monitor) van de hersenen die duidt op
significante afwijking, waaronder, maar niet beperkt tot, een eerdere bloeding
of infarct >1 cm3>3 lacunaire infarcten, cerebrale contusie, encefalomalacie,
aneurysma, vasculaire misvorming, subduraal hematoom, hydrocefalus,
ruimte-innemend letsel (bv. abces of hersentumor zoals meningioom). Als een
klein incidenteel meningioom wordt waargenomen, kan de Medische Monitor worden
worden gecontacteerd om de geschiktheid te bespreken.
5) Klinische of laboratoriumbevindingen in overeenstemming met:
a) andere primaire degeneratieve, (dementie zoals, dementie met
Lewy-lichaampjes, fronto-temporale dementie, ziekte van Huntington, ziekte van
Creutzfeldt-Jakob, syndroom van Down, enz.)
b) Andere neurodegeneratieve aandoening (ziekte van Parkinson, amyotrofische
laterale sclerose, enz.).
c) Epileptische stoornis.
d) andere infectieziekten, stofwisselingsziekten of systemische ziekten die het
centrale zenuwstelsel aantasten (syfilis, aanwezige hypothyreoïdie, aanwezige
vitamine B12- of foliumzuurtekort, andere laboratoriumwaarden, etc.).
6) Een huidige DSM-V-diagnose van actieve depressie, schizofrenie of bipolaire
stoornis.
Proefpersonen met depressieve symptomen die met succes worden behandeld door
een stabiele dosis van een antidepressivum of antipsychoticum worden
toegelaten.
7) Klinisch significante, gevorderde of instabiele ziekte die het resultaat kan
beïnvloeden
evaluaties, zoals:
a) Chronische leverziekte, leverfunctietestafwijkingen of andere tekenen van
lever insufficiëntie (ALT, AST, alkalische fosfatase > 1,5 ULN,
lactaatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN).
b) Ademhalingsinsufficiëntie.
c) Nierinsufficiëntie eGFR < 50 mL/min op basis van de CKD-EPI-formule, zoals
berekend door
het centrale laboratorium.
d) Hartaandoening (myocardinfarct, instabiele angina, hartfalen,
cardiomyopathie
binnen zes maanden voor screening).
e) Bradycardie (<50 slagen/min.) of tachycardie (>100 slagen/min.). Als de
hartslag lager is dan 50 slagen/min. kan de proefpersoon in aanmerking komen
voor deelname als de onderzoeker heeft vastgesteld dat de hartslag < 50
slagen/min. stabiel en niet klinisch significant is. Als de hartslag hoger is
dan 100 slagen/min, kan de hartslagbeoordeling worden herhaald om te beoordelen
of de proefpersoon in aanmerking komt.
f) Slecht beheerde hypertensie (systolisch >160 mm Hg en/of diastolisch >95 mm
Hg) of
hypotensie (systolisch <90 mm Hg en/of diastolisch <60 mm Hg).
g) Ongecontroleerde diabetes, gedefinieerd door HbA1c >7.5% bij deelnemers met
diabetes, Alleen bij proefpersonen met bekende diabetes zijn verplicht een
HbA1c te laten bepalen bij de screening.
8) Voorgeschiedenis van kanker binnen 3 jaar voor screening met uitzondering
van volledig geëxcideerde nonmelanoma huidkanker of niet-gemetastaseerde
prostaatkanker die stabiel is sinds ten minste 6 maanden stabiel is geweest.
9) Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10) Voorgeschiedenis van acute/chronische hepatitis B of C en/of dragerschap
van hepatitis B (seropositief voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HbsAg] of
anti-hepatitis C [HCV] antilichaam).Proefpersonen die bewijs hebben van een
opgeloste hepatitis C-infectie (HCV RNA negatief) kunnen in aanmerking komen na
bespreking met de Medisch Monitor.
11) Klinisch significante afwijkingen bij screeninglaboratoriumtests,
waaronder:
d) Hematocriet minder dan 35% voor mannen en minder dan 32% voor vrouwen,
absolute neutrofielen < 1500/uL (met uitzondering van een gedocumenteerde
geschiedenis van een chronisch goedaardig neutropenie), absoluut aantal
lymfocyten <900/ul of aantal bloedplaatjes <120.000/uL; INR >1,4 of andere
coagulopathie,
bevestigd door herhaalde bepaling van:
i) Hematocriet.
ii) Aantal neutrofielen.
iii. Aantal lymfocyten
iv. Aantal bloedplaatjes
v. PT/INR
12) Handicap die de proefpersoon kan verhinderen om aan alle studievereisten te
voldoen (bv. blindheid, doofheid, ernstige taalproblemen, enz.)
13) Binnen 4 weken voor het screeningsbezoek of in de loop van het onderzoek,
gelijktijdige behandeling met antipsychotica, anti-epileptica, centraal
werkende anti-hypertensiva (bijv. clonidine, l-methyldopa, guanidine,
guanfacine, enz.), kalmeringsmiddelen, opioïden, stemmingsstabilisatoren (bijv,
valproaat, lithium); of benzodiazepinen, met de volgende uitzonderingen:
a) Lage dosis lorazepam kan worden gebruikt voor sedatie voorafgaand aan de
MRI-scan voor die deelnemers die sedatie nodig hebben. Naar goeddunken van de
onderzoeker kan 0,5 tot 1 mg oraal worden toegediend voorafgaand aan de scan
oraal worden toegediend, met een eenmalige herhalingsdosis indien de eerste
dosis geen effect heeft. Niet meer dan in totaal 2 mg lorazepam worden gebruikt
voor de MRI-scan.
b) Stabiel gebruik van eszopiclone of zolpidem voor slaap is toegestaan.
Stabiel gebruik van kortwerkende benzodiazepinen en trazadon specifiek als
slaapmiddel is toegestaan.
14) Elke aandoening die de absorptie, de distributie, het metabolisme of de
excretie van
geneesmiddelen (bijv. ziekte van de dunne darm, ziekte van Crohn, coeliakie, of
leverziekte).
15) Nootropische geneesmiddelen, behalve stabiele AD-medicijnen
(acetylcholinesteraseremmers of memantine).
16) Vermoeden of bekend drugs- of alcoholmisbruik, d.w.z. meer dan ongeveer 60
g alcohol (ongeveer 1 liter bier of 0,5 liter wijn) per dag, blijkend uit een
verhoogd MCV
aanzienlijk boven de normale waarde bij screening.
17) Vermoeden of bekende allergie voor een van de componenten van de
studiebehandelingen.
18) Deelname aan een ander onderzoeksonderzoek of inname van
onderzoeksgeneesmiddelen binnen de
voorafgaande 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel,
afhankelijk van welke periode langer is.
19) Inname van geneesmiddelen of stoffen die mogelijk betrokken zijn bij
klinisch significante inductie of remming van CYP3A4 of P-gp gemedieerde
geneesmiddeleninteracties met CT1812, binnen 4 weken of binnen vijf
halfwaardetijd van het interagerende geneesmiddel voorafgaand aan de toediening
van CT1812 en gedurende de gehele looptijd van de studie. Grapefruitsap moet
worden vermeden in de twee weken voorafgaand aan de dosering en in de loop van
het onderzoek.Zie Bijlage A voor een volledige lijst van verboden stoffen. Zie
rubriek 9.3.1 voor de behandeling van toediening van Paxlovid* voor
COVID-infectie tijdens het onderzoek.
20) Eerdere blootstelling aan immunomodulatoren, anti-Aβ-vaccins, of passieve
Aβ immuuntherapieën voor AD (bijv. monoklonale antilichamen) en/of
blootstelling aan BACE-remmers in de afgelopen 30 dagen.
21) Elke vaccinatie binnen een week na het basisbezoek.
23) Elke aandoening die naar de mening van de onderzoeker of de opdrachtgever
de proefpersoon ongeschikt maakt voor inclusie.