EEN GERANDOMISEERD DUBBELBLIND FASE IIA-ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE WERKZAAMHEID, VEILIGHEID, FARMACOKINETIEK EN FARMACODYNAMIEK VAN CROVALIMAB ALS BIJKOMENDE BEHANDELING BIJ DE PREVENTIE VAN VASO-OCCLUSIEVE EPISODES (VOE) BIJ SIKKELCELZIEKTE (SCZ)

De beschikbare gegevens van patiënten met SCD en niet-klinische in-vitro- en
in-vivo-modellen wijzen erop dat complement wordt geactiveerd bij patiënten met
SCD en dat het een rol speelt in de pathofysiologie van het complement op
meerdere domeinen. Complementactivering is waargenomen bij patiënten bij
steady-state bij SCD en is ook beschreven in verband met acute VOE. In-vitro-
en in-vivo-modellen van complementremming suggereren meerdere potentiële,
downstream effecten van C5-remming bij patiënten met SCD, waaronder preventie
van endotheliale activatie door vrije haemen, vermindering van de mate van
hemolyse, vermindering van vaso-occlusie, verbetering van chronische ontsteking
en vermindering van eindorgaanschade.

Gepubliceerd bewijs ondersteunt verkennende onderzoeken naar complementremming
bij patiënten met SCD, die mogelijk tegemoetkomen aan de onvervulde medische
behoefte in deze ziekte, gebruikmakend van een mechanisme dat niet overlapt met
de huidige therapieën. Crovalimab induceert een snelle en volledige remming van
de route van het terminale complement door zich te richten op C5, waardoor het
een geschikte kandidaat is voor het verkennen van de rol van het doelcomplement
bij de behandeling van SCD.

Zie ook de hoofdstukken 1.1, 1.2 en 1.3.1 van het protocol.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502542-28-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dit onderzoek zal de werkzaamheid, veiligheid, farmacokinetiek en
farmacodynamiek van crovalimab evalueren in vergelijking met placebo als
aanvullende behandeling voor de preventie van vaso-occlusieve episoden (VOE's)
bij patiënten met sikkelcelziekte (SCD).

Aan het onderzoek nemen ongeveer 90 patiënten deel op ongeveer 30 plaatsen over
de hele wereld. De screeningsperiode van het onderzoek zal tot 28 dagen duren.
Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor deelname aan dit onderzoek
kunnen in aanmerking komen voor twee herscreeningmogelijkheden (in totaal drie
screenings per patiënt), afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker.

Dit onderzoek bestaat uit drie delen:
1 Screening om de geschiktheid van de patient voor het onderzoek te beoordelen
(tot 28 dagen)
2 Behandeling (48 weken)
3 Follow-up om de gezondheid te controleren, nadat de onderzoeksbehandeling is
beëindigd

Geschikte patiënten worden 1:1 gerandomiseerd om ofwel crovalimab ofwel placebo
te krijgen naast hun huidige SCD-behandeling. Patiënten in beide
behandelingsarmen krijgen de standaardbehandeling voor SCD volgens de
richtlijnen van de behandelend arts en/of de institutionele richtlijnen, met
inbegrip van, maar niet beperkt tot, behandelingen die momenteel zijn
goedgekeurd voor SCD in elk land dat deelneemt aan dit onderzoek.

Na voltooiing van de onderzoeksbehandeling gedurende 48 weken of, als patiënten
eerder op enig moment met de onderzoeksbehandeling zijn gestopt, zullen ze 24
weken na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling terugkeren naar de
onderzoekslocatie voor een veiligheidsfollow-upbezoek. Tevens zal 46 weken na
de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling een telefonische
veiligheidsfollow-up worden uitgevoerd.

De onderzoeksmiddelen (IMP>s) voor dit onderzoek zijn crovalimab en placebo. De eerste dosis van het onderzoeksmiddel wordt gegeven als een IV-infusie (in de ader) en duurt ongeveer 1 uur (op W1D1). Alle andere doses daarna worden gegeven als een injectie onder de huid. Voor subcutane injectie wordt de crovalimab-oplossing onverdund gebruikt. Voor IV-infusie wordt de crovalimab-oplossing (2 ml of 340 mg (nominaal) crovalimab) verdund in 0,9 % (g/v). Patiënten in de placebogroep krijgen dezelfde hoeveelheid crovalimab via IV-infusie en onderhuidse injectie, gebaseerd op gewicht. Patiënten in dit onderzoek krijgen gedurende 48 weken crovalimab of placebo, op gewicht gebaseerd behandelingsschema: De eerste dosis van het onderzoeksmiddel (crovalimab of placebo) volgens een op gewicht gebaseerde doseringsaanpak: -1000 mg IV ( 60 ± 10 minuten) voor patiënten met een gewicht >= 40 kg tot < 100 kg en, -1500 mg IV (90 ± 10 minuten) voor patiënten met een gewicht >= 100 kg Daarna krijgen ze één injectie (2 ml) onder de huid op W1D2, W2, W3 en W4. Na 5 weken zal 4-wekelijks de volgende dosis gegeven worden:: - Twee injecties van elk 2 ml (in totaal 4 ml) onder de huid voor patiënten van >= 40 kg tot < 100 kg en, - Drie injecties van elk 2 ml (in totaal 6 ml) onder de huid voor patiënten >= 100kg.

Gepubliceerd bewijs ondersteunt verkennende onderzoeken naar complementremming
bij patiënten met SCD, die mogelijk tegemoetkomen aan de onvervulde medische
behoefte in deze ziekte, gebruikmakend van een mechanisme dat niet overlapt met
de huidige therapieën. Crovalimab induceert een snelle en volledige remming van
de route van het terminale complement door zich te richten op C5, waardoor het
een geschikte kandidaat is voor verkenning van de rol van het doelcomplement
bij de behandeling van SCD.

Niet-klinische bevindingen en gepubliceerd bewijs voor de veiligheid van
C5-remming bij asplenische patiënten (zoals hierboven beschreven) ondersteunen
het gebruik van crovalimab bij patiënten met SCD, met een voorlopig
veiligheidsprofiel van crovalimab zoals beoordeeld in het klinische fase
I/II-onderzoek bij PNH. Het veiligheidsrisico wordt beheersbaar geacht met
selectie van de patiënt, preventie door immunisatie en gebruik van
profylactische antibiotica waar geïndiceerd, monitoring van de veiligheid op de
lange termijn, strenge richtlijnen voor vroegtijdige evaluatie en interventie
en doorlopende maatregelen voor patiëntenvoorlichting. Daarnaast zullen
vroegtijdige verplichte rapportage van schildwachtgebeurtenissen en doorlopende
veiligheidsbeoordelingen zorgen voor een doorlopende risicobeoordeling van het
risico en voor optimalisering van de risicobeperkende aanpak waar of, indien
nodig.
Daarom wordt het voor- en nadelenprofiel voor de deelnemers aan dit onderzoek
aanvaardbaar geacht.

Zie de sectie 1.3.1 en 1.3.2 van het protocol: "Study rational and benefit-risk
assessment" van het protocol voor meer informatie.