Een gerandomiseerd onderzoek met een operationeel naadloze fase 2/3-opzet, dat is opgebouwd uit een enkelblind fase 2-dosisbepalingsonderzoek en een placebogecontroleerd, dubbelblind fase 3-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van Setrusumab bij proefpersonen met Osteogenesis Imperfecta

[Protocolwijziging 3, 5.3. Motivering voor setrusumab bij osteogenesis
imperfecta]

Setrusumab wordt onderzocht voor de behandeling van OI op basis van 1) de
ernstige onvervulde behoefte aan een behandeling voor OI, 2) het
werkingsmechanisme voor setrusumab dat ingaat op het ziektemechanisme voor OI,
en 3) eerdere klinische ervaring met setrusumab die wijst op een positief
baten/risicoprofiel bij patiënten met OI, wat ondersteuning biedt voor verdere
ontwikkeling.

Zoals beschreven in paragraaf 5.1 [van het protocol] zijn er geen door de FDA
of het EMA goedgekeurde behandelingen voor OI. De huidige behandeling bestaat
uit een multidisciplinaire aanpak die gericht is op symptoomverlichting,
waaronder farmacologische interventie, fysiotherapie, bezigheidstherapie,
orthopedische interventies en nacontrole door andere subspecialisten. Ondanks
deze methoden hebben patiënten met OI botbroosheid en houden ze een verhoogd
risico op breuken, waardoor hun dagelijks leven en kwaliteit van leven ernstig
aangetast wordt.

Lage botmassa en de daarmee samenhangende botbroosheid bij OI kunnen worden
toegeschreven aan een onbalans in botresorptie versus botvorming. Hoewel
bisfosfonaten vaak off- label worden gebruikt bij pediatrische patiënten met OI
kan het zijn dat remming van de botresorptie met bisfosfonaatbehandeling niet
volstaat om de gezondheid van het skelet bij OI te herstellen. Osteoanabolica
kunnen nuttig zijn bij pediatrische en volwassen patiënten doordat zij de
botvorming stimuleren en de botmassa verhogen. Een van deze potentiële methoden
is door middel van remming met sclerostine.

Sclerostine, een klein eiwit dat wordt geproduceerd door osteocyten, remt de
canonieke Wnt-signaaloverdracht, en onderdrukt daardoor
osteoblastdifferentiatie en botvorming (Poole et al., 2005). Er is vastgesteld
dat sclerostinespiegels afwezig of laag zijn bij verschillende zeldzame
genetische skeletaandoeningen die waarbij hoge BMD en laag breukrisico
optreden, zoals sclerosteose en de ziekte van Van Buchem. Dit heeft geleid tot
het concept dat het remmen van sclerostine en het zodoende verhogen van de
botvorming nuttig kan zijn voor de behandeling van aandoeningen als OI die
worden gekenmerkt door broze botten en een risico op breuken. Er is aangetoond
dat antisclerostine-antilichamen de osteoblastbotvorming stimuleren en dat zij
de trabeculaire en corticale botmassa in meerdere muismodellen met OI
verbeteren, met effecten die algemeen gesproken vergelijkbaar waren bij alle
muizen in de groei en met een volgroeid skelet. In een murien model van OI type
III (oim/oim), werd ook aangetoond dat antisclerostine-antilichaamtherapie het
aantal breuken verlaagde (Cardinal et al., 2019). Het
antisclerostine-antilichaam romosozumab is goedgekeurd voor gebruik bij vrouwen
met postmenopauzale osteoporose, bij wie de toename van de botmassa overeenkwam
met significante verlaging van het breukrisico (Cosman et al., 2016).

Zoals beschreven in paragraaf 5.2 [van het protocol] verhoogde setrusumab in 5
fase 1- of fase 2-onderzoeken de serologische markers van botanabolisme en BMD
van de lendenwervels bij gezonde postmenopauzale vrouwen met lage BMD; en
verhoogde het de markers van botvorming, botsterkte-indexen op perifere
botlocaties en de BMD van de lendenwervels bij patiënten met OI. Setrusumab gaf
in deze onderzoeken ook een acceptabel veiligheidsprofiel te zien. Beschikbare
niet-klinische gegevens ondersteunen de evaluatie van de veiligheid en
werkzaamheid van setrusumab bij pediatrische en volwassen patiënten met OI. De
onderliggende pathologie van OI is vergelijkbaar bij kinderen en volwassenen.
Alhoewel het aantal breuken bij OI-patiënten het hoogst is in de kinderjaren,
worden vergelijkbare verbetering in botmassa en verlaging van het breukrisico
verwacht in alle leeftijdsgroepen. De motivering voor het gebruik van
setrusumab bij kinderen en volwassenen met OI is de botopbouw te
vergemakkelijken en het risico op breuken en de gevolgen van breuken te
verminderen.

[Protocolwijziging 3, 7.1.3. Motivering voor de onderzoeksopzet, extract van
'Fase 3-specifieke motivering ']
Op basis van het werkingsmechanisme van setrusumab, waardoor de BMD en de
botvorming verhoogd worden, zoals aangetoond bij volwassenen met OI wordt
verondersteld dat setrusumab-behandeling leidt tot verlaging van het aantal
breuken in de loop van de tijd in de voorgestelde onderzoekspopulatie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510919-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

DOELSTELLINGEN - Fase 2 (wordt niet uitgevoerd in NL):

Primaire doelstelling fase 2:
- Vaststellen van een doseringsstrategie voor setrusumab bij proefpersonen met
OI

Secundaire doelstellingen fase 2:
- Evalueren van de PK van setrusumab-doses bij proefpersonen met OI
- Bepalen van de PD-effecten van setrusumab op botvorming en
botomzettingsmarkers
- Evalueren van het effect van setrusumab op de BMD (botmineraaldichtheid) van
de lendenwervels
- Evalueren van het veiligheidsprofiel van setrusumab voor de behandeling van
personen met OI
- Evalueren van de immunogeniteit van setrusumab voor de behandeling van
proefpersonen met OI


DOELSTELLINGEN - Fase 3:

Primaire doelstelling fase 3:
- Evalueren van het effect van setrusumab vs. placebo op verlaging van het
aantal breuken, met uitzondering van morfometrische wervelbreuken en breuken in
vingers, tenen, gezicht en schedel

Secundaire doelstellingen fase 3:
- Evalueren van het effect van setrusumab vs. placebo op verlaging van het
aantal breuken
- Evalueren van het effect van setrusumab vs. placebo op de BMD van de
lendenwervels
- Evalueren van het effect van setrusumab vs. placebo op beoordelingen van
klinische uitkomsten inclusief door de proefpersoon/verzorger gemelde
beoordelingen van het lichamelijke functioneren, pijn en
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
- Bepalen van het veiligheidsprofiel van setrusumab
- Evalueren van de immunogeniteit van setrusumab voor de behandeling van
proefpersonen met OI

UX143-CL301 is een gerandomiseerd onderzoek met een operationeel naadloze fase
2/3-opzet, welke is opgebouwd uit een enkelblind fase 2-dosisbepalingsonderzoek
en een placebogecontroleerd, dubbelblind (DB) fase 3-onderzoek ter beoordeling
van de werkzaamheid en veiligheid van Setrusumab bij proefpersonen met
Osteogenesis Imperfecta van 5 tot < 26 jaar. Fase 2 en fase 3 bestaan uit
afzonderlijke en onderscheiden cohorten proefpersonen en de gegevens zullen
afzonderlijk worden geanalyseerd in de primaire analyse voor elke fase (zie het
protocol, paragraaf 11).

In fase 2 zullen proefpersonen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1
naar het krijgen van 20 of 40 mg/kg setrusumab intraveneus eenmaal per maand
(q.m.); proefpersonen en onderzoekers zullen geblindeerd zijn voor de dosis
setrusumab. In de primaire analyse van fase 2 zullen de farmacokinetische (PK),
farmacodynamische (DD) en veiligheidsgegevens van het eerste deel van fase 2
worden geëvalueerd om de doseringsstrategie te bepalen voor het initiëren van
fase 3 en de open-label behandelingsverlengingsperiode van fase 2. Na een
doseringsstrategie bepaald is, wordt er een afzonderlijk cohort proefpersonen
gerandomiseerd in een verhouding van 2:1 naar fase 3 om setrusumab of placebo
te krijgen tijdens de dubbelblinde (DB), placebogecontroleerde periode, waarna
proefpersonen overstappen naar de open-label behandelingsverlengingsperiode. Na
het begin van fase 3 worden de twee fasen tot het einde van het onderzoek in
parallel uitgevoerd.Bij ongeveer 10 proefpersonen (>= 8 jaar) wordt een
optioneel deelonderzoek uitgevoerd, dat bestaat uit een beenmergbiopsie na ten
minste 12 maanden blootstelling aan setrusumab om het effect van setrusumab op
de histomorfologie van het botweefsel te onderzoeken.

Interventies (voetnoot a) SETRUSUMAB --------------------- Toedieningsvorm: 160 mg gelyofiliseerd poeder voor oplossing Dosissterkte(n) per stuk / Dosisniveau(s): - Fase 2 (niet in NL): 20 mg/kg of 40 mg/kg op basis van de primaire analyse van fase 2; 20 mg/kg (voetnoot b) - Fase 3: 20 mg/kg (voetnoot b) Toedieningsweg: I.v. infuus gedurende 60 minuten (voetnoot c) Gebruik: Experimenteel Frequentie: Eenmaal per maand (q.m.) PLACEBO -------------- Toedieningsvorm: Dextrose/glucose 5% oplossing in water Dosissterkte(n) per stuk / Dosisniveau(s): N.v.t. Toedieningsweg: I.v. infuus gedurende 60 minuten (voetnoot c) Gebruik: Placebo ter vergelijking Frequentie: Eenmaal per maand (q.m.) _________ Voetnoten: a. Tijdens fase 2 en fase 3 kunnen proefpersonen suppletie krijgen met calcium en vitamine D, indien nodig, volgens de aanwijzingen van de behandelend arts. b. 20 mg/kg is de geselecteerde doseringsstrategie voor fase 3 en de open-label behandelingsverlengingsperiode van fase 2; bij alle proefpersonen van fase 2 wordt overgegaan op 20 mg/kg nadat de laatste proefpersoon van fase 2 het onderzoeksbezoek van maand 6 heeft gehad. Bij de dosisselectie is rekening gehouden met alle PD-, PK- en beschikbare BMD-gegevens tot en met maand 2, inclusief het primaire eindpunt van de procentuele verandering vanaf baseline in serum-P1NP in maand 1. c. De infuussnelheid kan worden aangepast om de infuustijd te verlengen (bv. op basis van de voorgeschiedenis van de proefpersoon met infusen), en/of het infuus kan op elk moment worden onderbroken of beëindigd omwille van problemen met de klinische veiligheid (bv. infuusgerelateerde reactie) als de onderzoeker dit nodig acht.

De potentiële baten van setrusumab zijn gebaseerd op de initiële
werkzaamheidsresultaten die zijn gezien in klinische onderzoeken....
De potentiële risico's van setrusumab zijn gebaseerd op niet-klinische
onderzoeken en resultaten die zijn gezien in klinische onderzoeken.

Het onderzoek is zorgvuldig opgezet om potentiële risico's van de behandeling
met setrusumab tot een minimum te beperken (bijzonderheden worden gegeven in
het protocol, 5.5. Risicobeperking).
Bij de opzet van dit klinische onderzoek is getracht de belasting voor de
proefpersonen tijdens het onderzoek tot een minimum te beperken (bijzonderheden
worden gegeven in het protocol, 5.6. Maatregelen die zijn genomen om de
belasting voor de proefpersonen tot een minimum te beperken)

Potentiële risico's en baten worden vermeld in het protocol:
5.4. Potentiële risico's en baten
5.4.1 Potentiële baten
5.4.2 Potentiële risico's
5.4.2.1 Niet-klinische samenvatting
5.4.2.2 Potentiële klinische risico's

De 'baten-risicoconclusie' wordt gegeven in het protocol, paragraaf 5.4.3.:
Rekening houdend met maatregelen om het risico voor proefpersonen in dit
onderzoek tot een minimum te beperken (protocol, paragraaf 5.5) worden de
potentiële risico's van setrusumab gerechtvaardigd door de verwachte baten die
proefpersonen met OI ervan kunnen hebben.