Neurologische, cardiovasculaire, visuele en neurocognitieve uitkomsten in perinataal HIV-1 geïnfecteerde patiënten in vergelijking met gezonde controles NOVICE - III een vervolgstudie

De introductie van antiretrovirale combinatietherapie (cART) tegen het humaan
immunodeficiëntievirus (HIV) verbeterde de overlevingskansen van effectief
behandelde kinderen en adolescenten met perinataal geïnfecteerde HIV (PHIV).
Tegelijkertijd nam de incidentie van ernstige HIV-gerelateerde complicaties,
zoals encefalopathie, af. Ondanks adequate virale onderdrukking met cART,
suggereert de literatuur structurele neurologische en cognitieve afwijkingen
bij PHIV-kinderen en -adolescenten. Longitudinale studies met follow-up op
lange termijn zijn schaars, maar beschikbare literatuur suggereert een
veranderde cerebrale structuur zoals witte stof afwijkingen en verminderd witte
en grijze stof volume op verschillende Magnetic Resonance Imaging (MRI)
sequenties en cognitieve stoornissen in meerdere cognitieve domeinen en
schoolprestaties. Longitudinale studies naar cognitieve beperking, impliceren
aanhoudend lager intelligentiequotiënt (IQ) en een verminderd executief
functioneren. Daarnaast is er in de eerdere NOVICE I en II studies (METC
2012_093 en METC 2016_173) gekeken naar cardiovasculair risico in kinderen en
jongvolwassenen. Bij volwassenen is HIV een onafhankelijke risicofactor voor de
ontwikkeling van hart- en vaatziekten (HVZ) en is HIV geassocieerd met een
verhoogd metabool risico. Studies identificeren bij kinderen met PHIV mogelijk
ook cardiovasculaire problematiek zich uitend in onder andere verminderde
hartfunctie, endotheel-dysfunctie, subklinisch vaatlijden, toegenomen dikte van
de intima-media van de halsslagader, verhoogd metabool risico en
insulineresistentie ondanks adequate behandeling.
De pathogenese van comorbiditeiten ondanks adequate virale onderdrukking is
niet volledig begrepen en verschillende MRI-, cerebrospinale vloeistof (CSF) en
plasma-biomarkers voor immuun-activatie, neuronale schade, endotheel activatie
en vasculaire ontsteking zijn bestudeerd bij PHIV-kinderen. Hypothesen omvatten
door HIV geïnduceerde laaggradige aanhoudende immuun-activatie en ontsteking,
vroege neurologische schade of cardiovasculaire schade voorafgaand aan
behandeling, aanhoudende virale replicatie, mogelijke toxische effecten van
vroege cART, endotheel systemische schade gerelateerd aan metabool syndroom,
vasculaire inflammatie en mogelijke beïnvloedende factoren zoals
sociaaleconomische status. Bovendien wordt verondersteld dat HIV-gerelateerde
immunologische activering en beschadiging van het maagdarmslijmvlies resulteert
in nadelige verandering van het microbioom, wat op zichzelf kan leiden tot
systemische leukocytactivering, verhoogde ontstekingseiwitten, aanhoudende
ontsteking en immuun-activatie.

Deze studie is een follow-up studie van de NOVICE I & NOVICE II (METC
2012_093 and METC 2016_173), waarbij het doel van het onderzoek is om zowel
cross-sectioneel als longitudinaal na een interval van 10 jaar, meer inzicht te
krijgen in de aanwezigheid, ernst en ontwikkeling van cerebrale schade,
cognitieve afwijkingen en cardiovasculair risico in kinderen en adolescenten
met perinataal gei*nfecteerde HIV (PHIV) met adequate behandeling in
vergelijking met HIV-negatieve controles (gematcht voor leeftijd, geslacht,
etniciteit en sociaaleconomische status). Daarnaast beoogt de studie in
kinderen en adolescenten met PHIV en HIV-negatieve controles neurologische,
cognitieve en cardiovasculaire uitkomsten te meten en associaties te
onderzoeken middels geavanceerde MRI-technieken, neuropsychologisch onderzoek,
fecaal microbioom en biomarkers in plasma. Om daarmee comorbiditeiten in
kinderen en adolescenten met PHIV ondanks adequate behandeling te identificeren
en om toekomstige monitoring en behandelingsrichtingen te verbeteren en de
pathofysiologische mechanismen verder te begrijpen.

De NOVICE III is een longitudinale observationele cohortstudie en in
overeenstemming met eerder cohort van NOVICE I en II (METC 2012_093 en METC
2016_173) zullen alle deelnemers neuropsychologisch onderzoek (NPO) ondergaan,
geavanceerde MRI-technieken (MRI, MRS, DTI, ASL) en verschillende klinische en
laboratorium-factoren worden gemeten. Daarnaast zal een fecaal en mond/keel
monster worden meegenomen. Deze follow-up studie herhaalt vrijwel dezelfde
testbatterij als de NOVICE-onderzoeken cohort I en II om longitudinale data te
vergelijken met daarnaast verbetering of aanvulling van NPO en MRI,
laboratoriumonderzoek, lichamelijk onderzoek en analyse van het microbioom op
basis van nieuwe inzichten en resultaten van NOVICE I en II studies. Het
afnemen van liquor of oogheelkundig onderzoek zal in dit vervolgonderzoek niet
meer worden uitgevoerd. Het huidige NOVICE case-control cohort zal worden
uitgebreid met nieuwe cases en controles in de leeftijd van 8 - 18 jaar, zoals
ook werd verricht in het NOVICE I & II cohort.

Deze studie is een vervolgstudie en observationele studie bij wilsbekwame
personen van jonger dan 18 jaar en ouder dan 18 jaar die om toestemming voor
deelname zijn gevraagd. Alle onderzoeks-deelnemers zullen een lichamelijk
onderzoek, neuropsychologisch onderzoek (NPO), MRI, fecale swab sample en
venapunctie ondergaan en bevatten verwaarloosbaar of minimaal risico. Voor de
HIV-positieve deelnemers is een NPO, MRI en venapunctie onderdeel van hun
normale behandelplan. Voor deze studie zullen net als voorgaande NOVICE studies
(METC 2012_093 en METC 2016_173) een extra NPO, MRI en venapunctie worden
uitgevoerd. Elke bloedafname wordt zoveel mogelijk gecombineerd met reguliere
bloedafname.
Alle patiënten krijgen uitgebreide informatie over alle tests en zullen worden
geïncludeerd op vrijwillige basis. De belasting bevat met name tijd die
kinderen, adolescenten, jongvolwassenen en ouders kwijt zijn, en zal waar
mogelijk beperkt worden door voor cases, combinatie afspraken te plannen met
poliklinische bezoeken. Daarnaast zullen de onderzoeken die plaatsvinden per
studieparticipant worden gepland op 1 dag, om te belasting te beperken. Er zal
begeleiding zijn voor deelnemers bij elke procedure, door ervaren
verpleegkundige, arts-onderzoeker, kinderarts en pediatrische neuropsycholoog.
Ouders, verzorgers en vrienden of familie mogen de deelnemers ten alle tijden
begeleiden, met uitzondering van het NPO welke onder supervisie staat van
ervaren pediatrisch neuropsycholoog. Een deel van de studie-participanten, die
reeds eerder hebben deelgenomen aan een van de NOVICE studies, hebben daarnaast
ervaring met de uitgevoerde onderzoeken. Er is verder gekozen om bij dit
vervolgonderzoek (NOVICE III) oogheelkundig onderzoek en lumbaalpunctie niet
uit te voeren en achterwege te laten, waardoor de tijdsduur en het risico
(verder) is beperkt.