Gepersonaliseerde risico-aangepaste behandeling bij postpuberale patienten met nieuw gediagnostiseerd medulloblastoom

Het medulloblastoom is een zeldzame, kwaadaardige primaire hersentumor die meer
bij kinderen dan bij volwassenen voorkomt: bij 70% wordt de diagnose gesteld
voor het 15e levensjaar en bij volwassenen is de incidentie 0.5/100 000 per
jaar in Nederland. Het medulloblastoom is doorgaans gelocaliseerd in het
cerebellum en heeft de neiging zich te verspreiden via de liquor en
leptomeningen. Het medulloblastoom kan verder worden geclassificeerd in 5 grote
moleculaire subgroepen: WNT-geactiveerd, SHH-geactiveerd TP53 wild-type,
SHH-geactiveerd TP53 gemuteerd, groep 3 en groep 4 waarbij de distributie van
de subgroepen leeftijdsafhankelijk is en de prognose mede door het subtype
bepaald wordt.Groep 3 medulloblastomen komen vrijwel niet voor bij volwassenen.

Tot op heden is een essentieel onderdeel van de behandeling van alle patienten
met medulloblastoom bestraling van de gehele craniospinale as (dus hersenen en
gehele wervelkolom) met een boost op het primaire tumorgebied en eventuele
macroscopische metastasen. Bestraling kan op de kort termijn leiden tot
hematologische bijwerkingen en vermoeidheid, op de lange termijn tot
irreversibele achteruitgang van cognitie, sociale vaardigheden, aandacht,
concentratie en lezen alsmede groeistoornissen en endocriene veranderingen en
is dosis- en leeftijdsafhankelijk. Een deel van deze bijwerkingen kan
vermoedelijk worden verminderd door gebruik van protonen in plaats van
fotonenbestraling, hetgeen in Nederland inmiddels als standaard beschouwd wordt
indien praktisch haalbaar. Studies bij kinderen laten zien dat dosis verlaging
op de craniospinale as van 36Gy naar 23.4 Gy niet leidt tot een slechtere
prognose. Of hetzelfde geldt voor volwassenen is nog niet bekend.

Naast en na chemotherapie worden patienten behandeld met systemische
chemotherapie. Hoewel er geen gerandomiseerde studies zijn betreffende dit
onderwerp laten grote retrospectieve series zien dat de prognose verbetert door
toevoeging van chemotherapie waardoor dit inmiddels internationaal als de
standaard beschouwd wordt.

Bij patienten met een SHH-geactiveerde tumor kan deze pathway geremd worden
door gerichte therapie met een Hedgehog-remmer. De meeste data betreffen andere
solide tumoren met SHH-activatie maar de beperkte beschikbare data suggereren
dat dit ook bij medulloblastomen het geval kan zijn. Bij jonge kinderen kunnen
deze middelen leiden tot sluiten van de groeiplaat - daarom worden alleen
post-pubertale patienten geincludeerd in deze studie.

De hypothese is dat gepersonaliseerde en aan het risico van de patient
aangepaste behandeling de uitkomst verbetert en de toxiciteit vermindert bij
post-pubertale patienten met medulloblastoom.

Primaire doel is de progressie-vrije overleving (bij centrale beoordeling) te
vergelijjken tussen gepersonaliseerde en intensiteit-gemoduleerde behandeling
(experimentele arm sonidegib + standaard behandeling) vs standaard behandeling
(craniospinale as bestraling en chemotherapie) bij post-pubertale patienten met
nieuw-gediagnosiseerd SHH-geactiveerd medulloblastoom.

Secundaire doelen zijn:
- progressie-vrije overleving vergelijken tussen de experimentele en
standaard-armen in de verschillende moleculaire subgroepen
- totale overleving vergelijken in de verschillende moleculaire subgroepen
- veiligheids- en verdraagbaarheids profielen beoordelen
- korte- en lange-termijn gezondheids gerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL)
evalueren
- problemenn bij overlevenden evalueren zoals angst voor recidief, problemen
met verzekering en werk, levensplannen en doelen en relaties
-korte- en lange termijns neurocognitive functies evalueren
- korte- en lange termijns endocriene functie evalueren
- incidentie van secundaire tumoren evalueren

Exploratieve doelen zijn:
- respons, progressie-vrije en totale overleving, veiligheid en
verdraagbaarheid, neurocognitieve functie en HRQoL rapporteren in de standaard
arm van de gecombineerde subgroepen
- associatie tussen neurocognitieve functie en HRQoL in de tijd evalueren
- verschil beschrijven in veiligheid en verdraagbaarheid, toediening van
post-radiotherapie chemotherapie, HRQoL, neurocognitieve functie,
overleverschap en endocriene functie tussen proton- en foton bestraling
- verschil beschrijven in veiligheid en verdraagbaarheid, toediening van
post-radiotherapie chemotherapie, HRQoL, neurocognitieve functie,
overleverschap en endocriene functie tussen 35.2 Gy en 23.4 Gy craniospinale
asbestraling

Translationele doelen:
- histopathologisch review en moleculaire classificatie van post-pubertaal
medulloblastoom inclusief moleculaire subtypering en copy number variatie
profielen
- beoordelen van bekende predictieve biomarkers voor respons en non-respons op
SMO remming
- nieuwe moleculaire doelen en mechanismen van resistentie ontdekken bij
SHH-geactiveerde medulloblastomen
- biomarkers ontdekken in tumor weefsel van SHH medulloblastoom die vroege
bijwerkingen zouden kunnen verklaren
- transcriptoom landschap beoordelen van post-pubertaal SHH-medulloblastoom
-moleculaire karakteristieken evalueren binnen SHH geactiveerd medulloblastoom
die correleren met respons en resistentie
- haalbaarheid testen van ctDNA uit liquor voor moleculaire analyses en
monitoren van behandeling (minimal residual disease)
- genotype/beeldvorming fenotype relatie onderzoeken bij medulloblastoom
(radiogenomics)
-verbetering van begrip van falen van behandeling en bestralings-geassocieerde
neurotoxiciteit
-

Fase II, therapeutisch, vergelijkend, gerandomiseerd, (experimenteel: standaard
arm 1:1) onderzoek, zonder blindering, actieve or placebo controle in
parallele groepen.

1. patienten met een SHH geactiveerd medulloblastoom zonder metastasen (M0) of met alleen microscopische metastasen in het hersenvocht (liquor) worden gerandomiseerd tussen standaard behandeling gecombineerd met sonidegib en standaard behandeling alleen. De sonidegib (dagelijks oraal 200 mg/d) behandeling start op de eerste dag van de bestraling en eindigt aan het eind van de chemotherapie. 2. alle geincludeerde patienten met medulloblastoom zonder metastasen (M0) worden gerandomiseerd tussen standaard dosering bestraling van de craniospinale as (35.2 Gy) en verlaagde dosering (23.4 Gy)

De standaardbehandeling van het medulloblastoom bestaat, na operatie, uit
bestraling en chemotherapie, hetgeen een periode van bijna 1 jaar beslaat. De
duur van de behandeling binnen de studie is hetzelfde als daarbuiten.
De extra belasting voor de studie bestaat uit 1 of enkele extra
polikliniekbezoeken voorafgaand aan de start van de behandeling voor informed
consent en het laten uitvoeren van een lichamelijk en neurologisch onderzoek,
een ECG, een MRI-scan van de hersenen, een gehoorstest (audiometrie), een
kwaliteit van leven vragenlijst, een test van de cognitieve functies en enkele
extra bloedtests (in een enkele bloedafname) waaronder een zwangerschapstest
bij vrouwelijke patienten.
Tijdens de behandeling zullen geen extra bloedafnames hoeven plaats te vinden
bovenop standaardafnames; wel zullen enkele extra bepalingen worden gedaan uit
het standaard afgenomen bloed. Daarnaast zal tijdens de behandeling nog 4x een
ECG worden gedaan, maandelijks een zwangerschapstest in bloed of urine, zal 2x
een cognitieve test en kwaliteit van leven vragenlijst worden afgenomen en zal
ook nog 2x een gehoorsonderzoek plaatsvinden. Het aantal controlebezoeken
tijdens de behandeling is niet groter in de studie dan buiten studieverband
maar de bezoeken kunnen wat langer duren als gevolg van wat uitgebreider
lichamelijk onderzoek en de genoemde aanvullende testen.
Na de behandeling is het aantal bezoeken aan het ziekenhuis binnen de studie
niet anders dan daar buiten (elke 3 maanden in de eerste 2 jaar, 3 keer in het
3e jaar en 2x in het 4e en 5e jaar). Vanwege aanvullende onderzoeken (zie
hieronder) kunnen de bezoeken wel wat langer duren.
Er zal nog maximaal 11 x een kwaliteit van leven vragenlijst worden afgenomen
,maximaal 6x een cognitieve test,2x een gehoorstest, en maandelijks in de
eerste 12 (zonder sonidegib) of 20 (met sonidegib) maanden zal een
zwangerschapstest gedaan worden bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.

Het medicijn sonidegib wordt in tabletvorm ingenomen en geeft in het algemeen
milde bijwerkingen. Het is in Nederland een goedgekeurde behandeling voor
andere andoeningen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid,
spierkrampen, spierpijn, misselijkheid en veranderingen in de bloedwaardes van
spierenzym en leverenzymen; bij een minderheid van de patienten is wat
ernstiger gewichtsverlies, spierpijn, verhoogd levereiwit, duizeligheid en
vermoeidheid beschreven. In andere studies blijkt sonidegib veilig te kunnen
worden gecombineerd met chemotherapie. Er is echter nog geen ervaring met de
combinatie van sonidegib met bestraling: hierom zullen de eerste 10 patienten
in het onderzoek extra nauwkeurig gemonitord worden en zo nodig zal de
behandeling worden aangepast.

De lagere dosis bestraling die een deel van de patienten zal krijgen in deze
studie zal de belasting van de bestraling, met name de toxiciteit op langere
termijn vermoedelijk doen afnemen. Er is een theoretisch risico dat deze lagere
dosis minder effectief zal zijn om de tumor onder controle te krijgen. Echter
bij kinderen, bij wie dit eerder onderzocht is, bleek de dosis bestraling
veilig te kunnen worden verlaagd zonder dat de uitkomst slechter werd zodat het
onwaarschijnlijk lijkt dat dit bij volwassenen anders zal zijn.

Het onderzoek is groepsgebonden en kan alleen bij patienten met deze aandoening
worden uitgevoerd.