Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505643-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Deel A:PrimairEvaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige oplopende doses van BIIB115, toegediend via…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Incidentie van AE's/SAE's
Secundaire uitkomstmaten
Deel A:
- CSF BIIB115 concentratie
- CSF PK Parameters: t*
- Serum BIIB115 concentratie
- Serum PK Parameters: t*, AUC0-last, AUC*, Cmax, Tmax
Deel B:
1. Concentratie van BIIB115 in cerebrale spinale vloeistof (CSF)
2. Concentratie van BIIB115 in serum
3. Terminale eliminatiehalfwaardetijd (t*) van BIIB115 in serum
4. Gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd 0 tot laatste
Meetbare concentratie (AUC0-last) van BIIB115 in serum
5. Gebied onder de concentratie-tijdcurve van tijd 0 tot oneindig
(AUCinf) van BIIB115 in Serum
6. Maximale waargenomen concentratie (Cmax) van BIIB115 in serum
7. Tijd om de maximale waargenomen concentratie (Tmax) van BIIB115 te bereiken
in serum
Achtergrond van het onderzoek
Spinale musculaire atrofie (SMA) is een autosomaal recessieve neuromusculaire
aandoening die wordt gekenmerkt door degeneratie van de motorneuronen in de
voorhoorn van het ruggenmerg, wat leidt tot atrofie van de willekeurige spieren
van de ledematen en de romp. Met een incidentie van 1 op 10.000 levendgeborenen
wereldwijd was het de meest voorkomende monogene oorzaak van kindersterfte en
een belangrijke oorzaak van morbiditeit bij kinderen, voordat behandelingen
werden goedgekeurd.
SMA heeft 4 belangrijke fenotypen die afhankelijk zijn van de leeftijd van het
ontstaan en de bereikte motorische vaardigheden. Type I SMA begint binnen de
eerste paar maanden van het leven; deze kinderen zijn nooit in staat om te
zitten of te lopen en sterven meestal aan ademhalingsfalen tegen de leeftijd
van 2 jaar. Patiënten met SMA type II kunnen wel zitten maar nooit zelfstandig
lopen, waarbij de symptomen zich tussen de 6 en 18 maanden voordoen. Patiënten
met Type III SMA kunnen zitten en lopen, maar hebben een beperkte mobiliteit
als ze groeien en kunnen gehandicapt raken. Bij patiënten met Type IV SMA
begint de ziekte meestal na de leeftijd van 18 jaar met een lichte motorische
stoornis.
SMA wordt veroorzaakt door een homozygote deletie of, in zeldzame gevallen,
door mutaties binnen het SMN1-gen die leiden tot verlaagde niveaus van het
SMN-eiwit. Het SMN1-gen ligt in een regio van het chromosoom die een bijna
identieke kopie van het SMN1-gen bevat, het SMN2-gen. In het merendeel van de
transcripten van het SMN2 gen ontbreekt exon 7 (Δ7 transcript), wat resulteert
in een afgekapt eiwitproduct dat defect en onstabiel is. Het verhogen van de
hoeveelheid full-length transcript van het SMN2 gen zal naar verwachting
resulteren in een toename van het SMN eiwit bij patiënten met SMA. Mensen
hebben een variabel aantal kopieën van het SMN2 gen (0 tot 8 kopieën). Het
aantal kopieën van SMN2 is een belangrijke voorspeller van de ernst van SMA, en
patiënten met minder kopieën hebben over het algemeen een ernstiger vorm van de
ziekte.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505643-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Deel A:
Primair
Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige oplopende
doses van BIIB115, toegediend via intrathecale bolusinjectie aan gezonde
vrijwilligers
Secundair
Evaluatie van de PK van eenmalige doses BIIB115 toegediend via intrathecal
bolusinjectie in gezonde vrijwilligers
Deel B:
Primair
Om de veiligheid en verdraagbaarheid te evalueren van meerdere oplopende doses
BIIB115 toegediend via IT-bolusinjectie aan deelnemers met SMA die eerder
onasemnogene abeparvovec kregen.
Secundair
Om de PK te evalueren van meerdere oplopende doses BIIB115 toegediend via
IT-bolusinjectie aan pediatrische SMA-deelnemers die eerder onasemnogene
abeparvovec kregen.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en PK te
evalueren van BIIB115 toegediend via IT-bolusinjectie aan gezonde volwassen
mannelijke vrijwilligers en pediatrische SMA-deelnemers die eerder werden
behandeld met onasemnogene abeparvovec (Zolgensma*).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A: 38 deelnemers zullen een eenmalige dosis van BIIB115 (10 mg, 20 mg, 40 mg of 80 mg) of placebo (6:2 ratio voor cohort 1; 8:2 ratio voor cohorten 2 tot 4) krijgen. Deel B: Ongeveer 24 kinderen zullen worden toegewezen aan twee doses BIIB115 (tot 40 mg of tot 80 mg)
Inschatting van belasting en risico
Deel A:
Deelnemers zijn gezonde volwassen vrijwilligers en zullen geen
gezondheidsvoordeel (buiten dat van een beoordeling van hun medische
gezondheid) ontvangen van deelname aan het onderzoek. Andere voordelen zijn de
bijdrage aan de wetenschap en de mogelijkheid dat de resultaten van dit
onderzoek kunnen bijdragen aan de klinische ontwikkeling van een therapie voor
SMA. De risico's van deelname zijn voornamelijk die welke verband houden met
het onderzoeksgeneesmiddel, de lumbaalpunctieprocedure, bloedafnames en andere
studieprocedures. De studie is opgezet met passende veiligheidsbewaking en
-stopzetting. De resultaten van deze studie zullen vooral belangrijke inzichten
bieden in de
veiligheid/verdraagbaarheid en PK van BIIB115 en kunnen bijdragen tot de
klinische ontwikkeling van een ziektemodificerend geneesmiddel voor SMA.
Deel B:
Voor SMA-deelnemers aan deel B van de studie is er het potentieel voor direct
klinisch voordeel van behandeling met BIIB115. Studies tonen aan dat
intraveneuze (IV) onasemnogene abeparvovec bij autopsie slechts een
subpopulatie van motorneuronen in neonatale muizen en het ruggenmergweefsel van
de patiënt transducert. BIIB115 heeft het potentieel om het SMN-eiwit in
niet-getransduceerde motorneuronen te verhogen en deze motorneuronen te redden,
wat een extra klinisch voordeel kan opleveren.
Klinisch gezien hebben kinderen met SMA die zijn behandeld met onasemnogene
abeparvovec resterende motorische stoornissen (bijv. noodzaak van voedings- en
beademingsondersteuning, onvermogen om zonder hulp te lopen). Nusinersen en
onasemnogene abeparvovec zijn in bepaalde gevallen na elkaar gebruikt. De
hypothese dat nusinersen na onasemnogene abeparvovec tot verbeterde klinische
resultaten leidt, wordt momenteel bestudeerd in de RESPOND-studie
(NCT04488133). Omdat BIIB115 een vergelijkbaar werkingsmechanisme heeft als
nusinersen met een hogere potentie, kan het aanvullende
voordeel bij SMA-patiënten die onasemnogene abeparvovec hebben gekregen.
Samen met de verwachte hogere dosis (ondersteund door niet-klinische gegevens),
wordt voorspeld dat BIIB115 minder vaak zal worden toegediend dan nusinersen,
met een doeldoseringsregime van eenmaal per 12 maanden. Dit doseringsregime zal
naar verwachting leiden tot een significante vermindering van de belasting van
de patiënt. Bovendien kan een grotere werkzaamheid worden waargenomen met
BIIB115 gezien de mogelijkheid dat voor potentie genormaliseerde
blootstellingen hoger zijn dan met nusinersen en de relatie tussen
blootstelling en werkzaamheid. Op basis van de niet-klinische gegevens
ondersteunt de risico-batenanalyse de verdere ontwikkeling van BIIB115 voor de
behandeling van SMA.
Publiek
Innovation House, Norden Road 70
Maidenhead SL6 4AY
GB
Wetenschappelijk
Innovation House, Norden Road 70
Maidenhead SL6 4AY
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deel A:
1. In staat zijn om het doel en de risico's van het onderzoek te begrijpen en
in staat zijn om ondertekend en gedateerd geïnformeerde toestemming te verlenen
en in staat zijn om toestemming te geven om vertrouwelijke
gezondheidsinformatie te gebruiken in overeenstemming met de privacyregelgeving.
2. Mannen van 18 tot en met 55 jaar op het moment van de geïnformeerde
toestemming.
3. Een body mass index hebben van 18 tot en met 30 kg/m2.
4. Alle deelnemers moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken zoals
beschreven in paragraaf 12.5 van het protocol.
5. Ze moeten in goede gezondheid verkeren, zoals bepaald door de onderzoeker,
op basis van de medische voorgeschiedenis en de medische keuring.
Deel B:
- Leeftijd van 0,5 tot en met 12 jaar op het moment van geïnformeerde
toestemming
- Gewicht =7 kg op het moment van geïnformeerde toestemming
- Genetische diagnose van SMA (5q SMA homozygoot overlevingsmotorneuron
1 (SMN1)gen deletie of mutatie of verbinding heterozygoot
mutatie)- Overleving motorneuron 2 (SMN2) kopie aantal =1
- Moet IV onasemnogene abeparvovec hebben gekregen volgens de goedgekeurde
label of volgens richtlijnen inclusief het steroïdenregime en monitoring
daarin gespecificeerd
- Behandeling met onasemnogene abeparvovec = 180 dagen voor de eerste
behandeling
BIIB115 dosis
- Potentieel voor verbetering door suboptimale klinische status secundair
aan SMA, zoals bepaald door de Onderzoeker
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Deel A: 1. Elke reden, anatomisch of anderszins (inclusief abnormale
hematologie/coagulatie), die een verhoogd risico op complicaties geeft als
gevolg van meerdere LP-procedures die nodig zijn voor dosering en
CSF-verzameling, naar oordeel van de onderzoeker. 2. Voorgeschiedenis van
klinisch significante cardiale, endocriene, gastro-intestinale, hematologische,
lever-, immunologische, metabole, urologische, pulmonale, neurologische,
dermatologische, psychiatrische of renale aandoeningen, of andere belangrijke
aandoeningen, zoals bepaald door de onderzoeker. 3. Voorgeschiedenis van
ernstige allergische of anafylactische reacties, of van allergische reacties
die naar de mening van de onderzoeker waarschijnlijk zullen worden verergerd
door een onderdeel van de studiebehandeling, inclusief LP-procedures. 4.
Voorgeschiedenis van, of voortdurende maligniteit, carcinoma in situ, of
dysplasie van hoge graad (met uitzondering van niet meer dan 1
basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom dat ten minste 12 maanden
voorafgaand aan de randomisatie volledig gee*xcideerd en genezen was).
Deelnemers met kanker in remissie gedurende meer dan 5 jaar voorafgaand aan Dag
-1 kunnen worden gei*ncludeerd na bespreking met de Sponsor. 5. Systolische
bloeddruk > 150 mmHg of < 90 mmHg na rust in zittende houding gedurende
ten minste 5 minuten bij screening of voorafgaand aan de dosering. Indien
buiten dit bereik, kan de test eenmaal worden herhaald bij de screening en
eenmaal voorafgaand aan de dosering. 6. Klinisch significante (zoals bepaald
door de onderzoeker) 12-afleidingen ECG-afwijkingen. 7. Een gecorrigeerde
QT-interval, met gebruik van Fridericia's correctiemethode, van > 450 ms. 8.
Plannen om electieve procedures of operaties te ondergaan op enig moment na
ondertekening van de ICF tot aan het follow-up bezoek. 9. Voorgeschiedenis van
een sui*cidepoging binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening of sui*cidale
ideatie in de afgelopen 6 maanden, zoals aangegeven door een positief antwoord
("Ja") op vraag 4 of vraag 5 van de Screening/Baseline-versie van de C-SSRS
tijdens de screening. Deelnemers met een geschiedenis van een sui*cidepoging
die langer dan 5 jaar geleden heeft plaatsgevonden, moeten vo*o*r de deelname
aan het onderzoek worden gee*valueerd door een arts uit de geestelijke
gezondheidszorg. 10. Voorgeschiedenis van, of positief testresultaat bij
screening op, HIV. 11. Voorgeschiedenis van hepatitis C-infectie of positieve
testuitslag bij screening op HCV-antilichaam. 12. Huidige hepatitis B-infectie
(gedefinieerd als positief voor hepatitis B-oppervlakte-antigeen [HBsAg] en/of
totaal hepatitis B core antilichaam [anti-HBc]). Deelnemers met immuniteit
tegen hepatitis B als gevolg van eerdere natuurlijke infectie (gedefinieerd als
negatief HBsAg, positief anti-HBc, en positief hepatitis
B-oppervlakte-antilichaam [anti-HBs]) of vaccinatie (gedefinieerd als negatief
HBsAg, negatief anti-HBc, en positief anti-HBs) komen in aanmerking voor
deelname aan het onderzoek. 13. Chronische, recidiverende of ernstige infectie
(bijv. longontsteking, septikemie), zoals bepaald door de onderzoeker, binnen
90 dagen voorafgaand aan de screening of tussen de screening en dag -1 14. Voor
de volgende parameters geldt dat als een deelnemer een resultaat buiten het
meetbereik heeft dat niet klinisch significant is (zoals bepaald door de
onderzoeker), de test e*e*n keer mag worden herhaald tijdens de
Screeningperiode. De deelnemer kan deelnemen als het herhaalde resultaat binnen
het referentiebereik ligt. - Elke waarde voor ALT, AST, bilirubine of
serumcreatinine die hoger is dan de ULN bij de screening of baseline. - Elke
waarde van hemoglobine die < 7,45 mmol/L (ca. < 12 g/dL) is bij de
screening of uitgangswaarde. - Elke waarde voor bloedplaatjes die lager is dan
de ondergrens van normaal bij screening of baseline. - Elke waarde buiten het
normale bereik voor absolute of differentie*le WBC-tellingen bij screening of
uitgangswaarde. Deelnemers met absolute WBC-tellingen binnen het normale maar
met afwijkingen van de normale waarden voor differentie*le WBC-tellingen die
niet klinisch significant zijn (zoals bepaald door de onderzoeker) kunnen
worden opgenomen in de studie. 15. Huidige deelname of een plan om deel te
nemen aan een klinische interventiestudie van een geneesmiddel, biologisch
geneesmiddel of hulpmiddel, waarbij een experimentele behandeling of
goedgekeurde therapie voor onderzoeksdoeleinden wordt toegediend binnen 3
maanden (of 5 halfwaardetijden van het middel afhankelijk van welke van de twee
het langst is) voorafgaand aan de randomisatie. 16. Gebruik van geneesmiddelen
op recept of vrij verkrijgbare orale geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze
hepatische of renale klaring kan veranderen (met uitzondering van
acetaminophen/paracetamol), of natuurgeneesmiddelen (bijv. sint-janskruid,
ginseng, ginkgo biloba) in de 28 dagen voorafgaand aan Dag -1; gebruik van
andere vrij verkrijgbare orale medicatie, vitaminen, voedingssupplementen of
maagzuurremmers binnen 14 dagen voorafgaand aan Dag -1; en de onwil of het
onvermogen om zich van dit gebruik te onthouden gedurende deelname aan de
studie, tenzij dit elders in dit protocol specifiek is toegestaan. 17.
Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik (zoals bepaald door de
onderzoeker), een positieve drugs-/alcoholtest bij de screening of op dag 1, of
alcoholgebruik binnen 48 uur voorafgaand aan randomisatie, of onwil om zich te
onthouden van alcohol 3 maanden na dosering, en dan voor de rest van het
onderzoek met een limiet van 6 eenheden per week met niet meer dan 2 eenheden
per dag. De onwil om zich tijdens het onderzoek te onthouden van illegale of
recreatieve drugs. Deelnemers die positief testen op cannabinoi*den als gevolg
van incidenteel marihuanagebruik, zoals bepaald door de onderzoeker, en die
ermee instemmen geen marihuana te gebruiken gedurende van het gebruik van
marihuana voor de duur van het onderzoek, kunnen deelnemen naar goeddunken van
de onderzoeker, na overleg met Biogen. 18. Voorgeschiedenis of bewijs van
gebruik van tabak- of nicotinehoudende producten binnen 90 dagen voor de
screening en onwil om 3 maanden na de toediening te stoppen. 19. Buitengewone,
overmatige inspanning (zoals bepaald door de onderzoeker) binnen 48 uur na dag
-1, naar goeddunken van de onderzoeker. 20. Drie of meer kopiee*n van SMN1 of
SMN2. Deelnemers met nul SMN2 kopiee*n kunnen worden ingeschreven naar
goeddunken van de sponsor. 21. Bloeddonatie (1 eenheid of meer) binnen 90 dagen
voorafgaand aan de screening, plasmadonatie vanaf 1 week voorafgaand aan de
screening, en donatie van bloedplaatjes vanaf 6 weken voorafgaand aan de
screening. Deel B: - Ernstige of ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de
behandeling met onasemnogene abeparvovec die gaande zijn tijdens de Screening -
Interval van <180 dagen tussen de behandeling met onasemnogene abeparvovec
en eerste dosis BIIB115 - Doorlopende behandeling met steroi*den na
onasemnogene abeparvovec bij tijd van screening - Voorgeschiedenis van door
geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging of leverfalen volgens de wet van
Hy definitie - Geschiedenis van trombotische microrangiopathie - Behandeling
met elke SMN2-splitsingsmodificator (nusinersen of risdiplam) na ontvangst van
onasemnogene abeparvovec. Behandeling met nusinersen <12 maanden vanaf de
eerste dosis BIIB115. - Om het even welke reden, anatomisch of anderszins
(inclusief abnormaal hematologie/coagulatie), die een verhoogd risico op
complicaties met zich meebrengt van de LP-procedures, CSF-circulatie of
veiligheidsbeoordelingen, inclusief een geschiedenis van hydrocephalus of
gei*mplanteerde shunt voor CSF-drainage - Permanente beademing, gedefinieerd
als tracheostomie of =16 uur beademing/dag continu gedurende =21 dagen bij
afwezigheid van een acuut omkeerbare gebeurtenis OPMERKING: Andere i
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-505643-39-00 |
| EudraCT | EUCTR2022-000956-12-NL |
| CCMO | NL81625.000.22 |