Het voorspellen van de juiste dosering tamoxifen: een haalbaarheid studie in patienten met hormoongevoelige borstkanker

Sommige mensen hebben een hogere tamoxifendosis nodig dan anderen om de juiste
endoxifen concentratie te behalen. In voorgaand onderzoek is een computermodel
ontwikkeld om de juiste tamoxifendosis te voorspellen, zodat zoveel mogelijk
patienten de juiste dosering krijgen vanaf het begin van hun therapie. Aan de
hand van verschillende kenmerken voorspelt het model welke tamoxifendosis een
patiënt nodig heeft. De standaard dosering is 20 mg. De voorspelde dosering
kan een dosis zijn van 20, 30 of 40 mg tamoxifen per dag. Dit zijn
geregistreerde doseringen waarmee voldoende ervaring opgebouwd. Het zijn dus
geen experimentele doseringen. Voorbeelden van kenmerken waarop het model een
gepersonaliseerde tamoxifendosis baseert, zijn BMI en het aanwezig zijn van
bepaalde eiwitten in de lever. Deze eiwitten zetten tamoxifen om in zijn
actieve vorm: endoxifen. Wanneer deze eiwitten in de lever minder goed werken,
wordt de tamoxifen minder efficiënt omgezet in endoxifen. Op deze manier kunnen
lagere endoxifen concentraties in uw bloed ontstaan. De functionaliteit van
dit eiwit wordt geschat op basis van een DNA test van uw bloed. Hier voor
kijken we specifiek naar het stukje DNA code dat verantwoordelijk is voor de
werking van het lever eiwit CYP2D6.

In dit onderzoek wordt het geneesmiddel tamoxifen onderzocht. Tamoxifen wordt
in Nederland al lange tijd gebruikt voor de behandeling van borstkanker.
Behandeling met tamoxifen verlaagt het risico op terugkeer van de borstkanker.
Hiervoor is het wel noodzakelijk dat een minimale concentratie van endoxifen,
de actieve vorm van tamoxifen, aanwezig is in het bloed. Uit eerder onderzoek
is voortgekomen dat een te lage endoxifen concentratie mogelijk in verband kan
worden gebracht met een hogere kans op terugkeer van kanker. De grenswaarde van
deze endoxifen concentratie lijkt op 16 nmol/L te liggen. Eerder onderzoek
heeft uitgewezen dat ruim 20-30% van de patiënten een endoxifen concentratie
lager dan 16 nmol/L heeft als zij behandeld worden met de standaard dosering
tamoxifen (20 mg). Wij streven er in deze studie naar dat zoveel mogelijk
patiënten deze minimale endoxifen concentratie bereiken. Dit zullen wij doen
door aan het begin van de behandeling, te voorspellen welke tamoxifen dosis een
patient nodig heeft om deze minimale concentratie te halen. Dit gaat aan de
hand van een computermodel dat gebruik maakt van verschillende kenmerken.
Voorbeelden hiervan zijn BMI, leeftijd en het genetisch profiel van enzymen in
de lever. Endoxifen heeft 3 maanden nodig voordat het een stabiele concentratie
heeft bereikt in het bloed. Na 3 maanden zullen wij controleren of bij
patienten inderdaad de minimale concentratie van 16 nmol/L bereikt is.

We behandelen patienten gedurende 3 maanden met tamoxifen in studieverband.
Daarna zal de behandeling met tamoxifen verder gaan via hun behandelend arts.

Voor het onderzoek is het nodig dat patienten 3 keer in 3 maanden naar het
Erasmus MC komen. Elk bezoek duurt ongeveer 20 minuten. We doen de volgende
onderzoeken tijdens uw bezoeken:
- Bij het eerste bezoek zal er bloed bij de patient worden afgenomen voor een
DNA test van het lever enzym. Daarnaast zal de patient worden gewogen en
gemeten en worden er enkele vragen gesteld over medicatie. Indien een patiënt
al is gestart met tamoxifen dan zal er ook blind een sample worden afgenomen om
de tamoxifen- en endoxifenconcentratie te bepalen. Aan de hand van
bloedonderzoek en kenmerken die uit dit bezoek voortkomen zullen we een dosis
tamoxifen bepalen voor elke studiepatient. Deze dosis zal 20, 30 of 40 mg
bedragen. Uiterlijk 1 week na het bezoek van een patient zullen we de
definitieve dosis bepaald hebben. Daarnaast zal een vragenlijst worden
afgenomen omtrent de tamoxifentherapie, die zich richt op het vastleggen van
bijwerkingen. Ook wordt gevaagd of de patiënt een cognitie-test zou willen
maken.
- Bij uw tweede bezoek, na 4 tot 6 weken, zal er wederom bloed worden
afgenomen. De tamoxifen- en endoxifen concentraties zullen dan blind worden
bepaald zodat wij hier op een later tijdstip informatie uit kunnen halen over
het verloop van deze concentraties.
- Na 3 maanden vindt het derde en laatste bezoek plaats. Ook op dit moment
zullen de tamoxifen- en endoxifen concentraties gemeten worden door middel van
een bloedmonster. Wanneer de uitslag hiervan binnen is, zullen wij deze met de
patient behandeld arts delen. Tijdens dit laatste bezoek zal ook weer een
vragenlijst afgenomen worden.

Het voorspellen van de juiste dosering van de tamoxifen rondom start van de therapie en als gevolg hiervan het voorschrijven van een hogere dan standaard dosering (30 of 40 mg). Deze tamoxifen dosering is wel geregistreerd en er is ruime ervaring met het gebruik van deze dosering.

Verwaarloosbaar risico. Risico voor proefpersonen bestaat voornamelijk uit een
toename van reeds bekende bijwerkingen van tamoxifen. Wereldwijd is met dit
geneesmiddel ruime ervaring opgedaan in grote aantallen patiënten. De dosering
20-40 mg tamoxifen per dag is officieel geregistreerd voor de adjuvante
behandeling van mammacarcinoom. Er is in deze studie geen sprake van off-label
gebruik van tamoxifen