Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511361-11-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. In dit onderzoek zal de werkzaamheid en veiligheid van brigimadlin beoordelen in vergelijking met doxorubicine als eerstelijns…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Wekedelenneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van de studie is Progressive Free Survival (PFS). PFS zal
op basis van een centrale onafhankelijke beoordeling worden beoordeeld tijdens
de tussentijdse futiliteitsanalyse aan het einde van het fase II-deel, en de
primaire PFS-analyse zal plaatsvinden tijdens het fase III-deel. Voor elke
patiënt wordt PFS gedefinieerd als het tijdsinterval vanaf randomisatie tot
tumorprogressie volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
versie 1.1 (uitsluitend gebaseerd op geblindeerde centrale onafhankelijke
beoordeling) of overlijden door welke oorzaak dan ook, wat zich het eerst
voordoet.
Secundaire uitkomstmaten
• Objectieve respons (OR), gedefinieerd als de beste algehele respons van
bevestigde complete respons (CR) of bevestigde gedeeltelijke respons (PR)
volgens RECIST versie 1.1 (gebaseerd op geblindeerde centrale onafhankelijke
beoordeling) vanaf de datum van randomisatie tot ziekteprogressie, overlijden,
of de laatste evalueerbare beoordeling van de tumor vóór de start van de
volgende antikankertherapie, verlies tijdens follow-up of intrekking van de
toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
• Duur van objectieve respons (DOR), gedefinieerd als het tijdsinterval vanaf
de eerste gedocumenteerde bevestigde OR tot ziekteprogressie of overlijden bij
patiënten met een bevestigde objectieve respons (gebaseerd op geblindeerde
centrale onafhankelijke beoordeling), afhankelijk van wat zich het eerst
voordoet.
• De totale overleving (OS) zal worden beoordeeld aan het einde van het fase
III-gedeelte van de studie. OS wordt gedefinieerd als het tijdsinterval van
randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
• Ziektecontrole (DC), gedefinieerd als de beste algehele respons van CR, PR of
stabiele ziekte (SD) volgens RECIST versie 1.1 (gebaseerd op geblindeerde
centrale onafhankelijke beoordeling).
• Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL), gebaseerd op gegevens
verzameld via specifieke vragenlijsten (Patient Reported Outcome Measures,
PROM's), vanaf baseline tot week 6 en 18.
Achtergrond van het onderzoek
Gededifferentieerd liposarcoom (DDLPS) vertegenwoordigt 15-20% van
liposarcomen. DDLPS is een hooggradige MDM2-geamplificeerde tumor met een lage
respons op doxorubicine, de standaardbehandeling die is goedgekeurd bij
eerstelijnsbehandeling (die een mediane PFS laat zien tussen 2 en 4 maanden, en
een mediane OS tussen 8 en 12 maanden). Bovendien geeft doxorubicine veel
bijwerkingen, waaronder onomkeerbare cardiale toxiciteit. Daarom is een
behandeling nodig met een beheersbaar veiligheidsprofiel dat superieur is aan
doxorubicine als eerstelijns systemische therapie voor gevorderd of
gemetastaseerd DDLPS.
Brigimadlin is een oraal beschikbare MDM2-p53-antagonist die een beheersbaar
veiligheidsprofiel en voorlopige tekenen van werkzaamheid vertoond in fase
I-onderzoeken (1403-0001 en 1403-0002), vooral bij patiënten met DDLPS; een
MDM2 aangedreven maligniteit die aansluit op het werkingsmechanisme van
brigimadlin. De MDM2-p53-antagonist brigimadlin is een nieuw klein molecuul dat
de interactie tussen de tumor-suppressor TP53 en zijn negatieve regulator MDM2
remt. Remming van deze eiwit-eiwit interactie leidt tot stabilisatie van TP53
gevolgd door target gen inductie. Dit kan resulteren in het stoppen van de
celcyclus of apoptose in tumoren met TP53 wildtype status. Farmacologische
gegevens ondersteunen dat de verbinding ook de immuunrespons kan regelen. Over
het algemeen kan door brigimadlin geïnduceerde p53-activering een adaptieve
immuniteit in TP53-wildtype-tumoren veroorzaken.
Om nieuwe behandelingen sneller naar een patiëntenpopulatie met een grote
onvervulde medische behoefte te brengen, wordt een aansluitende fase II/III
onderzoeksontwerp voorgesteld. In overeenstemming met de laatste richtlijnen
van de regelgevende instantie, zal de dosisoptimalisatie van brigimadlin worden
uitgevoerd in het fase II-deel en de meest effectieve en veilige dosis zal in
het fase III-deel van het onderzoek worden vergeleken met de controle-arm
(doxorubicine).
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511361-11-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
In dit onderzoek zal de werkzaamheid en veiligheid van brigimadlin beoordelen
in vergelijking met doxorubicine als eerstelijns systemische therapie voor
gevorderd of gemetastaseerd DDLPS.
Het primaire doel van het onderzoek is om te bepalen of brigimadlin superieur
is aan doxorubicine als eerstelijns systemische therapie voor gevorderde of
gemetastaseerde DDLPS.
Onderzoeksopzet
De onderzoeksopzet is een actief gecontroleerde, gerandomiseerde, open-label,
aansluitende fase II/III parallelle ontwerp. Het onderzoek zal beginnen in het
fase II-gedeelte met 3 armen waarin 2 verschillende doses brigimadlin (30 mg en
45 mg) worden vergeleken met doxorubicine. Een tussentijdse analyse voor de
dosisselectie zal worden uitgevoerd in het fase II-deel, waar een van de 2
onderzoeksarmen kan worden geselecteerd om de rekrutering voort te zetten tot
het einde van fase II. De rekrutering van patiënten in alle drie de armen gaat
door terwijl deze tussentijdse analyse wordt uitgevoerd.
De totale patiëntpopulatie is ongeveer 390 patiënten. Maximaal 270 patiënten
zullen 1:1:1 worden gerandomiseerd in het fase II-gedeelte van de studie. In de
fase III zullen ten minste 120 extra patiënten 1:1 worden gerandomiseerd in de
geselecteerde onderzoeksarm of de controle-arm. Randomisatie zal worden
gestratificeerd naar 'uitbreiding van de ziekte' (lokaal gevorderd vs.
gemetastaseerde ziekte).
Een tussentijdse futiliteitsanalyse van Progression Free Survival (PFS) zal
worden uitgevoerd na ongeveer 56 PFS-voorvallen, wat naar verwachting zal
aansluiten bij het einde van Fase II. Herschatting van het aantal te rekruteren
patiënten zal aan het einde van fase II worden overwogen om voldoende
voorwaardelijke statische power te ondersteunen. Rekrutering van patiënten gaat
door terwijl deze analyse wordt uitgevoerd. Als de geselecteerde onderzoeksarm
de futiliteitsgrens haalt, gaat het fase III-gedeelte door tot de volledige
rekrutering van de patienten.
Patiënten die gerandomiseerd zijn in de doxorubicine-arm, komen in aanmerking
voor cross-over om BI 907828 te krijgen na bevestigde Progressive Disease (PD)
middels een centrale onafhankelijke beoordeling en als aan de
geschiktheidscriteria is voldaan.
Zie protocolsectie 3.1
Onderzoeksproduct en/of interventie
De behandeling zal worden toegediend tot gedocumenteerde ziekteprogressie, onaanvaardbare bijwerkingen, intrekking van de toestemming of andere redenen die stopzetting van de behandeling vereisen, of voor de doxorubicine-arm tot de maximale cumulatieve dosis van 450 mg/m2 is bereikt. Fase II: Brigimadlin, 30 mg: tot 90 patiënten. Een tablet op dag 1 van elke 21 dagen Brigimadlin, 45 mg: tot 90 patiënten. Een tablet op dag 1 van elke 21 dagen Doxorubicine: ongeveer 90 patiënten. Doxorubicine zal intraveneus worden toegediend in een dosis van 75 mg/m2 op dag 1 van elke 21 dagen, tot de maximale cumulatieve dosis van 450 mg/m2 is bereikt. Fase III: Brigimadlin (op het geselecteerde dosisniveau): ongeveer 60 extra patiënten Doxorubicine: ongeveer 60 extra patiënten Patiënten die gerandomiseerd zijn in doxorubicine-arm, zullen na bevestigde ziekteprogressie door een geblindeerde centrale onafhankelijke beoordeling, mogen overstappen op behandeling met brigimadlin. Zie protocolsectie 4.1
Inschatting van belasting en risico
Belasting:
Tijdens de behandelperiode tijdens cyclus 1 en 2 bezoekt de patiënt het
ziekenhuis elke week. Daarna is het een of twee keer per cyclus. Afhankelijk
van hoelang proefpersonen in het onderzoek blijven en in welke
behandelingsgroep ze zitten, worden de volgende handelingen gedaan (zie ook de
flowchart in het protocol):
• Lichamelijk onderzoek
• Bloeddruk en hartslag meting
• ECG
• Echocardiogram/ MUGA scan
• CT/MRI (tumor respons evaluatie, elke 6 weken en vanaf week 36 elke 12 weken)
• Bloed- en urineonderzoek (veiligheid)
• Zwangerschapstest (indien van toepassing) en gebruik anticonceptiemethoden
zoals beschreven in de proefpersoneninformatie
• Patient Reported Outcomes (EQ-5D-5L, EORTC QLQ-C30, EORTC pijn, EORTC
vermoeidheid, FACT-G item GP5, PGIC, PGIS en PRO-CTCAE)
• Bloedafnames (PK, PG, en biomarkers)
• Inname brigimadlin op dag 1 van elke 21-daagse cyclus (tenminste 2 uur van
tevoren niet eten en na inname van het tablet tenminste 1 uur wachten met eten)
• Toedienen doxorubixine op dag 1 van elke 21-daagse cyclus
• Tumor biopt (archiefmateriaal mag ook tijdens screening als dit beschikbaar
is (anders is een vers biopt nodig) en een vers biopt tijdens de 2e cyclus van
de behandeling (tenzij dit onveilig is om te doen).
• Vrouwen mogen niet zwanger worden of borstvoeding geven tijdens het Onderzoek
Risico:
Patiënten kunnen last krijgen van bijwerkingen. Aangezien het middel nog in de
onderzoeksfase bevindt is het mogelijk dat het middel bijwerkingen geeft die
nog niet bekend zijn. Ook kan de patient last krijgen van de
onderzoekshandelingen, zoals de afname van de biopten, bloedafnames en scans
(zie protocolsectie 1.4.2).
Publiek
Basisweg 10
Amsterdam 1043 AP
NL
Wetenschappelijk
Basisweg 10
Amsterdam 1043 AP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Het verstrekken van een ondertekend en gedateerd, toestemmingsformulier
(ICF) in overeenstemming met ICH-GCP en lokale wetgeving voorafgaand aan
studie-specifieke procedures, afname monsters en analyses.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten >=18 jaar oud op het moment van
ondertekening van de ICF. Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen die een
kind kunnen verwekken, moeten bereid en in staat zijn om 2 medisch aanvaardbare
anticonceptiemethoden te gebruiken volgens ICH M3 (R2) die bij consequent en
correct gebruik resulteren in een laag percentage zwangerschappen van minder
dan 1% per jaar. Het gebruik van de anticonceptiemethoden begint bij screening,
tijdens deelname aan het onderzoek en tot 6 maanden en 12 dagen na de laatste
dosis.
3. Histologisch bewezen lokaal gevorderde of gemetastaseerde, inoperabele
(chirurgische morbiditeit zou opwegen tegen de mogelijke voordelen),
progressieve of recidiverende DDLPS. Lokaal uitgevoerde histopathologische
diagnose zal worden geaccepteerd voor deelname aan deze studie, maar zal worden
bevestigd door een onafhankelijke pathologische beoordeling terwijl de
patiënten in deze studie worden behandeld.
4. Er moet een schriftelijk pathologierapport beschikbaar zijn dat de diagnose
van DDLPS met positieve MDM2-immunohistochemie of MDM2-amplificatie aangeeft,
zoals aangetoond door fluorescentie in situ-hybridisatie of NGS.
5. In formaline gefixeerde, paraffine ingebedde tumorblokken of objectglaasjes
moeten beschikbaar zijn voor retrospectieve histopathologische centrale
beoordeling.
6. Aanwezigheid van ten minste één meetbare target laesie volgens RECIST-versie
1.1. Bij patiënten die slechts één target laesie hebben, moet de
baselinebeeldvorming ten minste 2 weken na elke biopsie van de target laesie
worden uitgevoerd.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatie status (PS) van 0 of 1.
8. De patiënt moet bereid zijn bloedmonsters te doneren voor de
farmacokinetiek, farmacodynamiek en tumormutatieanalyse.
9. Patiënt die bereid is een verplichte tumorbiopsie te ondergaan op het in het
stroomschema gespecificeerde tijdstip, tenzij hiervoor uitgezonderd.
10. Adequate orgaanfunctie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bekende mutatie in het TP53-gen (screening op TP53-status is niet vereist).
2. Grote operatie (groot volgens de beoordeling van de onderzoeker) uitgevoerd
binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie of gepland binnen 6 maanden na
screening.
3. Voorafgaande systemische therapie voor liposarcoom in elke setting
(inclusief adjuvans, neoadjuvans, onderhoud, palliatief).
4. Eerdere of gelijktijdige maligniteiten anders dan DDLPS of WDLPS, behandeld
in de afgelopen 5 jaar, behalve effectief behandelde niet-melanoom huidkankers,
carcinoma in situ van de cervix, ductaal carcinoom in situ of andere
maligniteiten die als genezen beschouwd worden door lokale behandeling.
5. Eerdere behandeling met antracyclines in elke setting (systemische
behandeling met andere antikankermiddelen is toegestaan indien deze ten minste
5 jaar vóór aanvang van de studie is voltooid, met uitzondering van
hormoontherapie).
6. Patiënten die moeten, of van plan zijn door te gaan met de inname van
beperkte/verboden medicijnen of een geneesmiddel waarvan wordt aangenomen dat
het de veilige uitvoering van het onderzoek verstoort.
7. Momenteel meedoen aan een ander onderzoek met een apparaat of een ander
medicijn, of minder dan 30 dagen sinds het beëindigen van een ander onderzoek
met een apparaat of medicijn of het ontvangen van andere
onderzoeksbehandelingen.
8. Patiënten die naar verwachting niet aan de protocolvereisten voldoen of het
onderzoek niet volgens plan zullen voltooien (bijv. chronisch alcohol- of
drugsmisbruik of een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker,
de patiënt tot een onbetrouwbare proefpersoon maakt).
9. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te
worden tijdens het onderzoek; vrouwelijke patiënten die niet akkoord gaan met
de onderbreking van borstvoeding vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling
tot 6 maanden en 12 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
10. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan
immunodeficiëntievirus (HIV) (zie protocol voor meer details).
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie (zie protocol voor meer
details).
12. Patiënten met chronische HBV-infectie (zie protocol voor meer details).
13. Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van ongecontroleerde
gastro-intestinale aandoeningen die de inname en/of absorptie van het
onderzoeksmiddel kunnen beïnvloeden (bijv. misselijkheid, braken, ziekte van
Crohn, colitis ulcerosa, chronische diarree, malabsorptie) naar de mening van
de onderzoeker.
14. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor de onderzoeksmiddelen of
hun hulpstoffen.
15. Actieve ernstige infectie die systemische behandeling (antibacteriële,
antivirale of antischimmeltherapie) vereist bij de start van de behandeling in
dit onderzoek.
16. Geschiedenis of aanwezigheid van cardiovasculaire afwijkingen zoals
ongecontroleerde hypertensie, congestief hartfalen NYHA-classificatie van >=III
of IV, onstabiele angina of slecht gecontroleerde aritmie die door de
onderzoeker als klinisch relevant worden beschouwd. Myocardinfarct of beroerte
binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.
17. Eventuele andere cardiale criteria (zie protocol voor meer details).
18. Patiënten met hersenmetastasen (zie protocol voor meer details).
19. Actieve bloeding, significant risico op bloedingen (bijv. eerdere ernstige
gastro-intestinale bloeding, eerdere hemorragische beroerte op enig moment), of
huidige bloedziekte (bijv. hemofilie, ziekte van von Willebrand).
20. Elke voorgeschiedenis van, of bijkomende aandoening die, naar de mening van
de onderzoeker,
het vermogen van de patiënt om het onderzoek uit te voeren in gevaar zou
brengen of de evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van het
onderzoeksmiddel.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-511361-11-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-002392-20-NL |
| CCMO | NL79994.100.21 |