Een fase 2-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van belzutifan (MK*6482, voorheen PT2977) monotherapie bij deelnemers met gevorderd feochromocytoom/paraganglioom (PPGL), pancreatisch neuro-endocriene tumor (pNET) of von Hippel-Lindau (VHL) ziektegeassocieerde tumoren, gevorderde Gastro-intestinale stromale tumor (wt GIST), of gevorderde solide tumoren met HIF-2α-gerelateerde genetische veranderingen

Hier worden de belangrijkste inclusiecriteria genoemd. Voor een complete lijst
van inclusiecriteria verwijs ik u naar het onderzoeksprotocol.
Cohort A1: (PPGL)
1. Heeft gedocumenteerde histopathologische diagnose (lokaal rapport) van
feochromocytoom of paraganglioom.
2. Heeft lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte die niet ontvankelijk is
voor een operatie of behandeling met curatieve intentie.
3. Voldoende gecontroleerde BD gedefinieerd als BD <= 150/90 mmHg (<= 135/85 mmHg
voor adolescenten) en zonder verandering in antihypertensiva (voor deelnemers
met gelijktijdige hypertensie) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de
start van de onderzoeksbehandeling.
Cohort A2: (pNET)
4. Heeft gedocumenteerde histopathologische of cytopathologische diagnose
(lokaal rapport) van goed gedifferentieerde, lage of intermediaire pNET (G1- of
G2-pNET volgens de WHO-classificatie en -indeling 2017).
5. Heeft lokaal gevorderde ziekte of gemetastaseerde ziekte die:
a. Niet geschikt is voor chirurgie, bestraling, locoregionale therapieën of
combinatiemodaliteit van dergelijke behandelingen met curatieve intentie.
b. Heeft ziekteprogressie ervaren op of na ten minste 1 lijn van eerdere
systemische behandeling met een goedgekeurd gericht middel zoals everolimus
(mTOR-remmer) of sunitinib (anti-VEGF-gericht middel). Deelnemers die > 3
eerdere systemische behandelingen hebben gekregen, worden beperkt tot <= 20% van
het cohort.
Cohort A1 en A2
6. Heeft ziekteprogressie in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de
screening.
7. Heeft een met CT- of MRI-meetbare ziekte op basis van RECIST 1.1, zoals
beoordeeld door de onderzoeker/radioloog van het lokale centrum en
gecontroleerd door BICR.
a. Bestraalde laesies of laesies behandeld met locoregionale therapieën mogen
niet worden gebruikt als doellaesies, tenzij ze duidelijk groei vertonen sinds
voltooiing van de bestraling.
b. Gemetastaseerde laesies in de hersenen worden niet als meetbaar beschouwd en
moeten als niet-doellaesies worden beschouwd. (dit criteria is niet van
toepassing op cohort B1 deelnemers.)
c. Alleen laesies van de primaire indicatie voor het cohort kunnen worden
beoordeeld op meetbaarheid; andere neoplastische laesies worden gedocumenteerd
door de onderzoeker en deze informatie wordt verstrekt aan de onafhankelijke
beoordelaars om ervoor te zorgen dat dergelijke laesies niet worden opgenomen
in de RECIST-beoordeling. Zie ook exclusiecriterium 2. Voor cohort B1 tumor
specifieke vereisten zie ook inclusie criterium #16 en #17.
8. Is een man of vrouw van 12 jaar of ouder (>= 40 kg voor jongeren [12-17
jaar]), op het moment van het verstrekken van de geïnformeerde toestemming.
Alleen volwassen deelnemers (>= 18 jaar oud) komen in aanmerking voor deelname
aan cohort B1.
9. Mannelijke deelnemers zijn geschikt voor deelname indien ze akkoord gaan met
het volgende tijdens de interventieperiode en tot minstens 7 dagen na de
laatste dosis onderzoeksinterventie:

• Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als dit de gebruikelijke
levensstijl is van de deelnemer en zijn voorkeur geniet (onthouding op lange
termijn en aanhoudende basis) en ermee instemmen om zich te blijven onthouden
OF
• Moeten instemmen met het gebruik van anticonceptie, tenzij bevestigd wordt
dat zij azoöspermisch zijn (vasectomisch of secundair aan medische oorzaak
[bijlage 5]), zoals hieronder beschreven:

- Ermee akkoord gaan een mannencondoom te gebruiken waarbij de partner
bijkomende anticonceptie gebruikt bij vaginale geslachtsgemeenschap met een
vrouw van vruchtbare leeftijd die momenteel niet zwanger is. Let op: mannen met
een partner die zwanger is of borstvoeding geeft, dienen ermee in te stemmen om
zich te onthouden van vaginale geslachtsgemeenschap of een mannencondoom te
gebruiken tijdens elk geval van vaginale penetratie.
• Gebruik van anticonceptie door mannen moet in overeenstemming zijn met lokale
voorschriften met betrekking tot de methoden van anticonceptie voor degenen die
deelnemen aan klinische onderzoeken.
10. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan specifieke voorwaarden, zie
het protocol voor details.
11. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing) heeft
gedocumenteerde geïnformeerde toestemming gegeven voor het onderzoek. De
deelnemer kan ook toestemming geven voor FBR (toekomstig biomedisch onderzoek).
De deelnemer mag echter deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen
aan FBR.
12. Dient een gearchiveerd weefselmonster in of een nieuw verkregen kernnaald-
of excisiebiopt van een tumorlaesie (niet eerder bestraald).
FFPE-weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen
biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel als de laesie
toegankelijk is en een biopsie niet klinisch gecontra-indiceerd is. Details met
betrekking tot de indiening van tumorweefsel kunt u vinden in de
laboratoriumhandleiding.
13. Heeft een ECOG-performancestatus van ofwel 0 of 1, zoals beoordeeld binnen
7 dagen na aanvang van de behandeling.
14. Heeft toereikende orgaanfunctie (zie tabel 1 protocol)
Cohort B1-specifieke inclusiecriteria
15. Een diagnose hebben van VHL-ziekte zoals bepaald door een kiembaantest
(gedocumenteerde kiembaan VHL-genwijziging) lokaal en/of klinische diagnose,
die in de gevallen kan worden gesteld zoals beschreven in het protocol.
16. Heeft minstens 1 met CT of MRI meetbare PPGL of pNET op basis van RECIST
1.1, zoals beoordeeld door de onderzoeker/radioloog van het lokale centrum en
gecontroleerd door BICR. BICR moet de aanwezigheid van radiologisch meetbare
ziekte volgens RECIST 1.1 voor ofwel PPGL of pNET controleren om de deelnemer
in aanmerking te laten komen voor het onderzoek.
Zie het protocol voor verdere inclusiecriteria.

Hier worden de belangrijkste exclusie genoemd. Voor een complete lijst van
exclusiecriteria verwijs ik u naar het onderzoeksprotocol.
1. Is niet in staat om oraal toegediende medicatie door te slikken of heeft een
aandoening die de absorptie van belzutifan kan beïnvloeden.
2. Heeft een voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij een mogelijk
curatieve behandeling is voltooid zonder aanwijzingen voor maligniteit
gedurende 2 jaar met de sommige uitzonderingen, zie protocol.
3. Heeft bekende metastasen in het CZS en/of carcinomateuze meningitis.
4. Een van de volgende is van toepassing:
o Een pulsoximeterwaarde < 92% in rust, of
o Vereist intermitterende aanvullende zuurstof; of
o Vereist chronische aanvullende zuurstof.
5. Aanwezigheid van klinisch significante hartziekte, waaronder instabiele
angina, acuut myocardinfarct, of arteriële bypass (CABG) of PTCA <= 6 maanden
voorafgaand aan dag 1 van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of
congestief hartfalen in klasse III of IV volgens de New York Heart Association.
Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als BD> 150/90 mmHg
ondanks optimale antihypertensiva binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksbehandeling.
6. Heeft een gekende psychiatrische of aan middelengebruik gerelateerde
stoornis die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken.
7. Heeft <= 4 weken voor de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een zware
operatie ondergaan. Opmerking: Adequate wondgenezing na een ingrijpende
operatie moet klinisch worden beoordeeld, onafhankelijk van de tijd die
verstreken is, om in aanmerking te komen.
8. Heeft eerdere behandeling (behalve somatostatine-analogen voor pNET
deelnemers) gekregen met chemotherapie, gerichte therapie in de afgelopen 4
weken vóór de eerste dosis onderzoeksinterventie.
Opmerking: Raadpleeg exclusiecriterium 2g voor deelnemers in cohort B1.
9. Heeft eerdere locoregionale behandelingen of bestraling ontvangen in de
afgelopen 4 weken van de eerste dosis onderzoeksinterventie.
10. Heeft in de afgelopen 12 weken voorafgaand aan de screening voor deelnemers
met pNET eerdere behandeling met PRRT/radionuclide (zoals 177Lu-Dotatate) of
andere radiofarmaceutische therapie gekregen.
Opmerking: Raadpleeg exclusiecriterium 2g voor deelnemers in cohort B1.
11. Heeft in de afgelopen 12 weken vanaf de screening voor deelnemers met PPGL
behandeling met MIBG of andere radiofarmaceutische therapie gekregen.
Opmerking: Raadpleeg exclusiecriterium 2g voor deelnemers in cohort B1.
12. Heeft eerdere behandeling gekregen met een HIF-2α-remmer (inclusief
belzutifan).
13. Heeft een bekende overgevoeligheid voor de onderzoeksbehandeling en/of een
van de hulpstoffen.
14. Heeft toxiciteiten van eerdere locoregionale of systemische of andere
behandelingen die niet zijn hersteld tot CTCAE <= graad 1 (met uitzondering van
alopecia).
15. Heeft <= 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie
koloniestimulerende factoren (bijv. G-CSF, GM-CSF of recombinant EPO) gekregen.
16. Krijgt momenteel behandeling met sterke remmers van cytochroom CYP3A4, die
voor de duur van het onderzoek niet kan worden stopgezet. Opmerking: Topische
preparaten zijn aanvaardbaar.
17. Krijgt momenteel behandeling met sterke of matige remmers van cytochroom
CYP3A4, die voor de duur van het onderzoek niet kan worden stopgezet.
18. Is momenteel ingeschreven bij een onderzoeksbehandeling en volgt deze
behandeling, was ingeschreven bij een onderzoek naar een geneesmiddel voor
onderzoek en heeft binnen 4 weken (28 dagen) voor de eerste dosis van de
onderzoeksinterventie een onderzoeksbehandeling ondergaan of een hulpmiddel
voor onderzoek gebruikt.
19. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
20. Heeft een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie.
21. Heeft een bekende actieve hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of
bekende actieve HCV-infectie (gedefinieerd als detectie van HCV RNA
[kwalitatief]).
22. De deelnemer heeft een ECG in rust dat ongecontroleerde hartaandoeningen
aangeeft, naar het oordeel van de onderzoeker (bijv. onstabiele ischemie,
ongecontroleerde symptomatische aritmie, congestief hartfalen, QTcF-verlenging
> 480 ms, elektrolytenstoornissen enz.), of de deelnemer heeft aangeboren lang
QT-syndroom.
Andere exclusiecriteria
23. Heeft voor cohort A2 een tumorhistologie die overeenkomt met slecht
gedifferentieerde pNET, neuro-endocriene carcinoom of NET van
niet-pancreatische oorsprong.
24. Voor cohort A2, deelnemers met ongecontroleerde symptomen van functionele
pNET*s bij toetreding tot het onderzoek.
25. Zou zich, naar het oordeel van de onderzoeker, waarschijnlijk niet aan de
onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten van het onderzoek houden.
26. Heeft een voorgeschiedenis van of op dit moment een aangetoonde aandoening,
behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het
onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname gedurende de gehele onderzoeksduur
voor de deelnemer zou kunnen belemmeren of die naar het oordeel van de
behandelend onderzoeker niet in het beste belang van de deelnemer is.
27. Heeft een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gehad.
28. Voor deelnemers in cohort B1, gemetastaseerde ziekte geïdentificeerd bij de
screening.
zie protocol voor verdere excludiecriteria.