Een fase 3, gerandomiseerd, internationaal multicentrisch klinisch onderzoek naar DAY101 monotherapie versus standaardzorg chemotherapie bij patiënten met pediatrisch laaggradig glioom met een activerende RAF-wijziging waarvoor systemische eerstelijnstherapie nodig is

Zie protocol sectie 1 - introduction

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-510742-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling is het vergelijken van het objectieve
responspercentage (objective response rate, ORR) beoordeeld volgens de criteria
van de Response Assessment in Neuro-Oncology voor laaggradige gliomen
(RANO-LGG) door de onafhankelijke toetsingscommissie (IRC) van tovorafenib
monotherapie versus standaardzorg (standard of care, SoC) chemotherapie bij
patiënten met pediatrisch laaggradig glioom met een activerend snel versneld
fibrosarcoomgen (RAF) wijziging waarvoor eerstelijns systemische behandeling
nodig is.

Dit is een gerandomiseerd, open-label, wereldwijd fase 3-onderzoek met 2
groepen in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid en
verdraagbaarheid van monotherapie met tovorafenib versus chemotherapie met
standaardzorg bij patiënten met pediatrisch laaggradig glioom met een
activerende RAF-wijziging waarvoor eerstelijns systemische behandeling nodig
is. Patiënten met RAF-wijzigingen worden geïdentificeerd door middel van
moleculaire assays zoals routinematig uitgevoerd bij Clinical Laboratory
Improvement Amendments (CLIA) van 1988 of andere vergelijkbaar gecertificeerde
laboratoria. Ongeveer 400 behandelingsnaïeve patiënten met laaggradig glioom
worden 1:1 gerandomiseerd naar ofwel tovorafenib (groep 1) of een
standaardbehandeling chemotherapie naar keuze van de onderzoeker (groep 2).
Randomisatie wordt gestratificeerd naar primaire locatie van de tumor
(supratentoriale middellijn vs. andere), type genomische verandering (fusie vs.
mutatie), CDKN2A-status (verwijdering vs. wildtype/onbekend) en CHG-diagnose
bij baby's (ja vs. nee).
Dit onderzoek bestaat uit een screeningsfase, een behandelingsfase, een bezoek
voor einde van behandeling (EvB), een 30-Day veiligheidsopvolging (SFU) en een
langetermijnopvolgingsperiode (LTFU). Na voltooiing van de
onderzoeksbehandeling worden de voortdurende veiligheid, stabiliteit/progressie
van de ziekte, overlevingsstatus en daaropvolgende antikankerbehandelingen
beoordeeld in de LTFU-periode. Voor elke patiënt duurt de deelname aan het
onderzoek maximaal 5 jaar, inclusief de behandelingsfase en een LTFU-periode.
Groep 1 (tovorafenib): Behandelingscycli worden elke 28 dagen herhaald in
afwezigheid van ziekteprogressie. Patiënten blijven tovorafenib gebruiken tot
een van de volgende situaties zich voordoet: ziekteprogressie op basis van
RANO-LGG-criteria, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming voor
behandeling of einde van onderzoek.
Groep 2 (Keuze van de onderzoeker voor standaardbehandeling): Patiënten krijgen
1 van de 3 SoC-chemotherapieopties geselecteerd door de behandelend
onderzoeker: Oncologiegroep voor kinderen - regime met vincristine/carboplatine
(COG-V/C), regime met de International Society for Paediatric Oncology -
laaggradig glioom vincristine/carboplatine (SIOPe-LGG-V/C), of regime met
vinblastine (VBL). De keuze van het standaardbehandeling chemotherapieregime
wordt voorafgaand aan randomisatie van de patiënt geselecteerd. De behandeling
gaat door tot voltooiing van de behandeling of tot een van de volgende
situaties zich voordoet: ziekteprogressie op basis van RANO-LGG-criteria,
onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van toestemming voor behandeling of einde
van onderzoek.
Patiënten die stoppen met de behandeling vanwege ziekteprogressie hebben (1)
radiografisch bewijs van progressieve ziekte op basis van RANO-LGG, zoals
bepaald door de onderzoeker en bevestigd door de IRC, of (2) klinische
progressie op basis van RANO-LGG-criteria bepaald door de onderzoeker.
Onderzoekers worden aangemoedigd om gevallen van klinische progressie en vroege
radiografische progressie zonder klinisch symptoom te bespreken met de medische
monitor van de sponsor voorafgaand aan stopzetting van de behandeling of start
van een andere vorm van behandeling voor de maligniteit. Patiënten kunnen de
behandeling voortzetten na progressieve ziekte volgens rubriek 5.3 (van het
protocol).

DAY101 wordt geleverd als zowel orale tablet of poeder voor reconstitutie. Vincristine wordt verstrekt als een oplossing voor injectie, carboplatine wordt verstrekt als een concentraat voor oplossing voor infusie, en VBL wordt verstrekt als een oplossing voor injectie. Patiënten zullen na randomisatie beginnen met de onderzoeksbehandeling van DAY101 of standaardzorg chemotherapie. De keuze van het standaardzorg chemotherapieschema dat de patiënt in dit onderzoek zou krijgen (COG-V/C, SIOPe-LGG-V/C of VBL) wordt geselecteerd vóór randomisatie van de patiënt. Groep 1 (DAY101): Patiënten die in groep 1 zijn ingeschreven, worden gestart met een wekelijkse dosering van DAY101 aan 420 mg/m2 (niet hoger dan 600 mg) vanaf C1D1 volgens de baseline lichaamsoppervlakte (BSA) van de patiënt. Behandelingscycli worden om de 28 dagen herhaald en DAY101 wordt toegediend op dag 1, 8, 15 en 22 van elke cyclus van 28 dagen (cyclus van 4 weken). Groep 2 (COG-V/C): Tijdens de inductie (eerste 12 weken) wordt vincristine wekelijks toegediend tijdens week 1 tot week 10. Carboplatine wordt gegeven in week 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9 en 10. De patiënt krijgt geen behandeling gedurende de laatste 2 weken van inductie. Tijdens de onderhoudsbehandeling worden vincristine en carboplatine in herhaalde cycli gegeven tot voltooiing van 60 weken behandeling (8 onderhoudscycli): vincristine in week 1, 2 en 3 en carboplatine in week 1, 2, 3 en 4. Opmerking: Elke cyclus tijdens de onderhoudsbehandeling duurt 6 weken (42 dagen). Groep 2 (SIOPe-LGG-V/C): Tijdens de inductie (eerste 24 weken, eerste 7 cycli) wordt vincristine wekelijks gegeven tijdens week 1 tot week 10 en in week 13, 17 en 21. Carboplatine wordt gegeven in week 1, 4, 7, 10, 13, 17 en 21. Tijdens de consolidatiebehandeling worden vincristine en carboplatine in herhaalde cycli gegeven tot voltooiing van 81 weken behandeling: vincristine in week 1, 2, 3, 8 en 15 en carboplatine in week 1. Opmerking: Elke cyclus tijdens de consolidatie duurt 6 weken (42 dagen). Groep 2 (VBL): Vinblastine wordt wekelijks toegediend en de behandeling zal doorgaan tot voltooiing van 70 weken behandeling, radiografische progressie of onaanvaardbare toxiciteit. Eén cyclus duurt 28 dagen (4 weken). Tumoren worden beoordeeld door radiografische tumormetingen met behulp van MRI van de hersenen en/of ruggengraat. Adaptief gedrag wordt beoordeeld met behulp van de Vineland>III Adaptive Behavior Scale (VABS). Standaard controle voor veiligheid wordt beschreven in het protocol en omvat lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek, dermatologisch onderzoek, botbeoordeling (Tannerstadium < 4-5), Karnofsky/Lansky-score, hartfunctie, klinische bijwerkingen (AE's), laboratoriumvariabelen (bijv. hematologie en serumchemie) en vitale functies. Patiënten met een onderliggende verminderd gezichtsvermogen in verband met de primaire maligniteit of OPG ondergaan een onderzoek van het gezichtsvermogen bij de screening, bij elke radiografische responsbeoordeling, EOT-bezoek en vervolgens om de 6 maanden tijdens LTFU (groep 1 en groep 2). Bij patiënten van 2 jaar of ouder wordt de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven beoordeeld aan de hand van de beoordeling van Pediatrics Quality of Life>>Core (PedsQL-Core), Pediatrics Quality of Life>>Cancer (PedsQL-Cancer) en PROMIS® voor de patiënt of ouder/verzorger.

Risico's verbonden aan de study drugs zoals boven beschreven in Sectie E9. What
risks does participation involve for human subjects?

Risico's en ongemakken verbonden aan de studieprocedures zijn als volgt:
Veel van de tests in dit onderzoek, zoals een MRI, worden regelmatig gedaan als
onderdeel van de standaardbehandeling voor dit type tumor. Deze tests kunnen
echter vaker worden gedaan tijdens dit onderzoek.
- Biopsie: Enkel bij patiënten waarvoor geen bewaard tumorweefsel beschikbaar
is. Bij een biopsie wordt een kleine hoeveelheid weefsel van de tumor
verwijderd, zodat deze kan worden onderzocht. Het monster kan uit de tumor
worden genomen door middel van een naaldbiopsie, waarbij een naald in het
precieze gebied van de tumor wordt gestoken, meestal met behulp van
röntgenstraling. Hoewel zowel een chirurgische biopsie als een naaldbiopsie
meestal veilig zijn, zijn er enkele potentiële risico's: zwelling of bloeding,
infectie, bloedstolsels, reactie op verdoving.
- MRI: MRI-scans maken gebruik van krachtige magneten, en sommige MRI-scanners
zijn erg smal. Bij een bepaald type kleurstof dat voor MRI-scans wordt
gebruikt, kunnen sommige patiënten met een nierziekte een ernstige reactie
krijgen van huidverdikking, gewrichtspijn en/of zwelling, en in zeldzame
gevallen long- en hartproblemen en zelfs overlijden. Verdoving of anesthesie
kan nodig zijn voor een MRI, die hun eigen bijwerkingen hebben.
- Röntgenfoto: Deze test maakt gebruik van een machine die licht door het
lichaam laat gaan om een beeld binnenin te creëren dat de onderzoeker kan zien.
Deze test wordt gedaan om de botten van de patiënt in de pols/hand te
controleren. De patiënt moet heel stil blijven liggen terwijl de test wordt
uitgevoerd, wat ongemakkelijk kan aanvoelen.
- Bloedmonsters: Bijwerkingen van bloedafname zijn pijn, roodheid, zwelling
en/of blauwe plekken waar de naald het lichaam binnenkomt. In zeldzame gevallen
zijn flauwvallen, overmatig bloeden, bloedstolling of infectie voorgekomen.
- Elektrocardiogrammen: Om de test uit te voeren, worden plakkers (elektroden)
op de huid geplaatst om de hartactiviteit van de patiënt te registreren. De
patiënt kan enig ongemak voelen wanneer de technicus de plakkers na de
procedure verwijdert, vergelijkbaar met het lostrekken van een pleister. De
pleisters kunnen bij sommige patiënten ook huidirritatie of huiduitslag
veroorzaken.
- Echocardiogram (ECHO): Er worden geen risico's verwacht van ECHO.