EEN GERANDOMISEERD, PLACEBOGECONTROLEERD FASE IB-ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID, FARMACOKINETIEK, FARMACODYNAMIEK EN WERKZAAMHEID VAN CROVALIMAB VOOR DE BEHANDELING VAN ACUTE ONGECOMPLICEERDE VASO- CCLUSIEVE EPISODES (VOE), BIJ PROEFPERSONEN MET SIKKELCELZIEKTE (SCD)

Zie hoofdstuk 1.1, 1.2 en 1.3.1 van het protocol

De beschikbare gegevens van patiënten met SCD, in vitro en in vivo
niet-klinische modellen geven aan dat complement wordt geactiveerd bij
patiënten met SCD en suggereren een rol in de pathofysiologie in meerdere
domeinen. Complementactivering wordt gedetecteerd bij patiënten in steady
state in SCD en is ook beschreven in combinatie met VOE. In vitro en in vivo
modellen van complementremming suggereren meerdere potentiële stroomafwaartse
effecten van C5-remming bij patiënten met SCD, waaronder preventie van
endotheelactivering door vrije heem, vermindering van de snelheid van hemolyse,
vermindering van vaso-occlusie, verbetering van chronische ontsteking en
vermindering van eindorgaanschade.

Gepubliceerd bewijs ondersteunt verkennende onderzoeken naar complementremming
bij patiënten met SCD, die de onvervulde medische behoefte bij deze ziekte
kunnen aanpakken, met behulp van een mechanisme dat niet overlapt met de
huidige therapieën. Crovalimab induceert een snelle en volledige remming van
de terminale complementroute door zich te richten op C5, waardoor het een
geschikte kandidaat is voor het verkennen van de rol van targeting complement
in de behandeling van SCD.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502546-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Dit onderzoek zal de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en
werkzaamheid van crovalimab evalueren in vergelijking met placebo voor de
behandeling van acute ongecompliceerde vaso-occlusieve episodes (VOE) bij
patiënten met sikkelcelziekte (SCD).

Dit gerandomiseerd, multicenter, placebogecontroleerd, dubbelblind Fase
Ib-onderzoek is opgezet om de veiligheid (primaire onderzoeksdoelstelling),
farmacokinetiek, farmacodynamiek en werkzaamheid van crovalimab te evalueren in
vergelijking met placebo voor de behandeling van een acute ongecompliceerde VOE
bij volwassen en adolescente patiënten met SCD.
Ratio Crovalimab:Placebo = 2:1

Dit onderzoek bestaat uit drie delen:
1. Screening #1 (initiëel op polikliniek) en screening #2 (VOE-presentatie SEH)
om te beoordelen of patient in aanmerking komt voor de studie
2. Behandeling/ziekenhuisopname bij pijnaanval (crisis): één enkele dosis op
dag 1 en ziekenhuisopnameperiode
3. Follow-up (controle na ontslag uit het ziekenhuis) D28 en D84 op de
onderzoekslocatie en telefonisch op D14, D46, D64, D168 en D322

De onderzoeksmiddelen voor dit onderzoek zijn crovalimab IV en placebo IV (2:1). Patiënten in deze studie krijgen een enkele iv-dosis crovalimab pf placebo volgens een op gewicht gebaseerde doseringsbenadering: >= 40 kg tot < 100 kg 1000 mg IV( 60 ± 10 minuten) >= 100 kg 1500 mg IV (90 ± 10 minuten)

Zie hoofdstuk 1.3.1 en 1.3.2 van het protocol: study rational and risk/benefit
risk assessment

Gepubliceerd bewijs ondersteunt verkennende onderzoeken naar complementremming
bij patiënten met SCD, die de onvervulde medische behoefte bij deze ziekte
kunnen aanpakken, met behulp van een mechanisme dat niet overlapt met de
huidige therapieën. Crovalimab induceert een snelle en volledige remming van
de terminale complementroute door zich te richten op C5, waardoor het een
geschikte kandidaat is voor het verkennen van de rol van targeting complement
in de behandeling van SCD.

Preklinische bevindingen ondersteunen het gebruik van crovalimab bij patiënten
met SCD, met een voorlopig veiligheidsprofiel van crovalimab beoordeeld in de
fase I/II klinische studie bij PNH. Bovendien omvat deze fase Ib-studie bij
SCD slechts een enkele dosis crovalimab en een korte duur aan blootstelling;
het veiligheidsrisico wordt als beheersbaar beschouwd met patiëntenselectie,
preventie door immunisatie en gebruik van profylactische antibiotica waar
geïndiceerd, veiligheidsmonitoring, strikte begeleiding voor vroege evaluatie
en interventie, en voortdurende maatregelen voor patiëntenvoorlichting.
Bovendien zullen vroege verplichte rapportage van sentinelgebeurtenissen en
doorlopende veiligheidsbeoordelingen een voortdurende beoordeling van het
risico mogelijk maken en optimalisatie van de risicominimalisatiebenadering
mogelijk maken waar of indien nodig.