POPular GUILTY pilot: Genotype-geleide clopidogrel monotherapie

De behandeling van patienten met een acuut coronair syndroom (ACS) of patiënten
die een coronaire stent implantatie ondergaan bestaat uit duale antiplaatjes
therapie (DAPT); ascal en een P2Y12 remmer, om stent trombose, myocardinfarcten
en herseninfarcten te voorkomen. [1,2] Echter, de noodzaak voor ascal wordt
momenteel onderzocht omdat zowel techische (zoals stent design en interventie
technieken) als farmaceutische (bijv potentere P2Y12 remmers) ontwikkelingen
atherotrombotische complicaties reduceren en DAPT geassocieerd wordt met
bloedingscomplicaties [3].

Verschillende gerandomiseerde studies concludeerden dat single antiplatelet
therapy (SAPT) met een P2Y12 remmer de incidentie van bloedingscomplicaties
(zowel ernstige als klinisch-relevante) vermindert en non-inferieur is aan DAPT
met betrekking tot ischemische events, in zowel acuut als chronisch coronair
syndroom patienten. [4-8] Echter, in al deze studies werd P2Y12 remmer
monotherapie vooraf gegaan door een 1-3 maanden durende periode van DAPT. De
recente Acetyl Salicylic Elimination Trial (ASET) pilot studie was de eerste
studie die ascal volledig weg liet na succesvolle percutane coronaire
interventie (PCI). [9] In de 201 patienten behandeld met prasugrel monotherapie
werden géén stent tromboses gezien gedurende de 4 maanden follow-up.

Of het compleet weglaten van ascal de incidentie van ernstige en klinisch
relevante bloedingen vermindert in NSTE-ACS patienten die een PCI ondergaan, en
of dit non-inferieur is met betrekking tot ischemische eindpunten, wordt
momenteel onderzocht in de Less Bleeding by Omitting Aspirin in Non-ST-segment
Elevation Acute Coronary Syndrome Patients (LEGACY) trial. Deze open-label,
multicenter, gerandomiseerde studie randomiseert NSTE-ACS patienten die een PCI
ondergaan 1:1 naar de interventie groep die P2Y12 remmer monotherapie
(ticagrelor of prasugrel) krijgt of naar de controle groep die DAPT krijgt
gedurende 12 maanden.

Eerdere studies toonde aan dat p2Y12 remmers prasugrel en ticagrelor potentere
en betrouwbaardere plaatjesinhibitie geven dan clopidogrel met daarbij een
lagere incidentie van myocard infarcten (16-24% minder) en stent tromboses
(25-52% minder) [10,11]. De hogere incidentie van ischemische events in
patienten met clopidogrel kan echter worden verklaard door een grotere
interindividuele variabiliteit in P2Y12 remming. Clopidogrel is een prodrug die
via bioactivatie wordt omgezet tot zijn actieve metaboliet, welke de P2Y12
receptor op bloedplaatjes irreversibel remt en daarmee eveneens
plaatjesaggregatie [12]. Er zijn verschillende defecte polymorfismes gevonden
van het CYP2C19 gen dat codeert voor het CYP2C19 enzym dat verantwoordelijk is
voor de bioactivatie door hepatisch cytochroom P450 enzym.[13] Ongeveer 30% van
Westerse patienten dragen minstens één loss-of-function (LOF) allel zoals
CYP2C19*2 of CYP2C19*3, wat resulteert in hoge plaatjesactiviteit en een
verhoogd risico op atherotrombotische events. [12,14-16] In patienten zonder
LOF allel heeft clopidogrel echter gelijke effectiviteit in het voorkomen van
ischemische complicaties als ticagrelor of prasugrel. [17-20]

Bovendien zijn de potentere P2Y12 remmers geassocieerd met
bloedingscomplicaties. Vergeleken met clopidogrel komen er met prasugrel 32%
meer ernstige TIMI bloedingen plaats, waaronder levensbedreigende en fatale
bloedingen. Bij patienten op ticagrelor komen 25% meer niet-CABG-gerelateerde
ernstige TIMI bloedingen voor [10,11].

Deze single-center, single-arm, pilot studie zal de haalbaarheid en veiligheid
onderzoeken van genotype-geleide clopidogrel monotherapie in CYP2C19 extensive
metabolizers die zich met NSTE-ACS presenteren en PCI ondergaan. Onze hypothese
is dat genotype-geleide clopidogrel monotherapie veilig is met betrekking tot
bloedings- en ischemische eindpunten.

REFERENCES
1. Godschalk TC, Hackeng CM, ten Berg JM. Towards Personalized Medicine Based
on Platelet Function Testing for Stent Thrombosis Patients. Thrombosis.
2012;2012:1-11. doi:10.1155/2012/617098
2. Collet J-P, Thiele H, Barbato E, et al. 2020 ESC Guidelines for the
management of acute coronary syndromes in patients presenting without
persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2020;42(14):1289-1367.
doi:10.1093/eurheartj/ehaa575
3. Tada T, Byrne RA, Simunovic I, et al. Risk of Stent Thrombosis Among
Bare-Metal Stents, First-Generation Drug-Eluting Stents, and Second-Generation
Drug-Eluting Stents. JACC Cardiovasc Interv. 2013;6(12):1267-1274.
doi:10.1016/j.jcin.2013.06.015
4. Mehran R, Baber U, Sharma SK, et al. Ticagrelor with or without Aspirin in
High-Risk Patients after PCI. N Engl J Med. 2019;381(21):2032-2042.
doi:10.1056/NEJMoa1908419
5. Watanabe H, Domei T, Morimoto T, et al. Effect of 1-Month Dual Antiplatelet
Therapy Followed by Clopidogrel vs 12-Month Dual Antiplatelet Therapy on
Cardiovascular and Bleeding Events in Patients Receiving PCI. JAMA.
2019;321(24):2414. doi:10.1001/jama.2019.8145
6. Kim C, Hong S-J, Shin D-H, et al. Randomized evaluation of ticagrelor
monotherapy after 3-month dual-antiplatelet therapy in patients with acute
coronary syndrome treated with new-generation sirolimus-eluting stents: TICO
trial rationale and design. Am Heart J. 2019;212:45-52.
doi:10.1016/j.ahj.2019.02.015
7. Hahn J-Y, Song Y Bin, Oh J-H, et al. Effect of P2Y12 Inhibitor Monotherapy
vs Dual Antiplatelet Therapy on Cardiovascular Events in Patients Undergoing
Percutaneous Coronary Intervention. JAMA. 2019;321(24):2428.
doi:10.1001/jama.2019.8146
8. Vranckx P, Valgimigli M, Jüni P, et al. Ticagrelor plus aspirin for 1
month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus
clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12
months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-la.
Lancet. 2018;392(10151):940-949. doi:10.1016/S0140-6736(18)31858-0
9. Kogame N, Guimarães PO, Modolo R, et al. Aspirin-Free Prasugrel Monotherapy
Following Coronary Artery Stenting in Patients With Stable CAD. JACC Cardiovasc
Interv. 2020;13(19):2251-2262. doi:10.1016/j.jcin.2020.06.023
10. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus Clopidogrel in
Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-2015.
doi:10.1056/NEJMoa0706482
11. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in
Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045-1057.
doi:10.1056/NEJMoa0904327
12. Claassens DMF, Vos GJA, Bergmeijer TO, et al. A Genotype-Guided Strategy
for Oral P2Y 12 Inhibitors in Primary PCI. N Engl J Med.
2019;381(17):1621-1631. doi:10.1056/NEJMoa1907096
13. Janssen PWA, Ten Berg JM. Platelet function testing and tailored
antiplatelet therapy. J Cardiovasc Transl Res. 2013;6(3):316-328.
doi:10.1007/s12265-013-9458-z
14. Sofi F, Giusti B, Marcucci R, Gori AM, Abbate R, Gensini GF. Cytochrome
P450 2C19*2 polymorphism and cardiovascular recurrences in patients taking
clopidogrel: a meta-analysis. Pharmacogenomics J. 2011;11(3):199-206.
doi:10.1038/tpj.2010.21
15. Mega JL, Simon T, Collet J-P, et al. Reduced-Function CYP2C19 Genotype and
Risk of Adverse Clinical Outcomes Among Patients Treated With Clopidogrel
Predominantly for PCI. JAMA. 2010;304(16):1821. doi:10.1001/jama.2010.1543
16. Shuldiner AR. Association of Cytochrome P450 2C19 Genotype With the
Antiplatelet Effect and Clinical Efficacy of Clopidogrel Therapy. JAMA.
2009;302(8):849. doi:10.1001/jama.2009.1232
17. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, et al. Genetic variants in ABCB1 and
CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and
prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. Lancet.
2010;376(9749):1312-1319. doi:10.1016/S0140-6736(10)61273-1
18. Wallentin L, James S, Storey RF, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single
nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment wit

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-518464-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire effectiviteits eindpunt: het beoordelen van het ischemisch risico van
genotype-geleide clopidogrel monotherapie tijdens de eerste 6 maanden na
succesvolle PCI in patienten met non-ST elevatie ACS.

Primaire veiligheids eindpunt: het beoordelen van het bloedingsrisico van
genotype-geleide clopidogrel monotherapie tijdens de eerste 6 maanden na
succesvolle PCI in patienten met non-ST elevatie ACS.

Single-center, open-label, proof-of-concept trial om de veiligheid en
effectiviteit van genotype-geleide clopidogrel monotherapie te onderzoeken na
succesvolle PCI in patienten met non-ST elevatie ACS.

Na 1, 3 en 6 maanden (+/- 2 weken) na index PCI worden patienten gebeld om
klinische events, adverse events en medicatie gebruik uit te vragen. Daarnaast
worden de medische dossiers doorgenomen.

Vóór PCI: - Oplaaddosis prasugrel 60mg of ticagrelor 180mg of clopidogrel 600mg, minimaal 2u voor CAG Ná PCI: - Clopidogrel 1dd75mg gedurende 6 mnd - Na 6 mnd: behandeling aan behandelend cardioloog

- Patienten worden gecontacteerd per telefoon op 1, 3 en 6 maanden na index
PCI.
- Het weglaten van ascal zal waarschijnlijk leiden tot minder
bloedingscomplicaties, echter het is onbekend of het een verhoogd risico op
ischemische events geeft (doel studie).