Multicenter, open-label, adaptief design fase I-studie met genetisch gemodificeerde T-cellen die universele chimere antigeenreceptoren dragen (UniCAR02-T) in combinatie met CD123-doelmolekuul (TM123) voor de behandeling van patiënten met hematologische en lymfatische maligniteiten die positief zijn voor CD123

Het UniCAR-platform is een modulaire CAR-technologie van de volgende generatie
met een "switch on/switch off"-mechanisme dat een herhaalde stop-go CAR
T-therapie mogelijk maakt om de veiligheid van de patiënt te verhogen.
UniCAR02-T is een T-cel met een chimere antigeenreceptor die bestaat uit een
extracellulair, van antilichamen afgeleid bindingsgedeelte tegen een
peptidetag, gefuseerd met gecombineerde intracellulaire signaalketens van
menselijke CD28 en CD3 zeta. Autologe menselijke T-cellen worden genetisch
gemodificeerd tot UniCAR02-T en opnieuw bij patiënten ingebracht. Een
recombinante eiwitadaptor, TM123 genaamd, wordt gelijktijdig aan de patiënten
toegediend. UniCAR02-T-cellen worden door TM123 aan CD123-drukkende leukemische
cellen gekoppeld en elimineren de doelcellen.
In dit lopende fase I-onderzoek werd UniCAR02-T-CD123 leukemische blastreductie
waargenomen bij de behandeling van CD123-positieve AML met recidief of
refractaire ziekte in fase I. Blastreductie werd waargenomen bij 8 van de 16
patiënten. De toxiciteiten werden goed verdragen of konden worden beperkt door
de toediening van de Target Module (TM) te onderbreken.
Protocol V10-0_
Op basis van de gunstige veiligheid en duurzame responsen die werden
waargenomen bij patiënten die werden behandeld met 4 cycli TM, zullen patiënten
middels dit amendement nu verdere consolidatiecycli aangeboden krijgen om het
voordeel van de behandeling te maximaliseren. De behandeling kan worden
voortgezet tot recidief, onacceptabele toxiciteit of een mogelijk curatieve
behandeloptie (bijv. alloHSCT), voor een maximale behandelingsduur van 1 jaar
(vanaf protocolversie 10).
Daarnaast zal een fase 1b uitbreiding van maximaal 20 patiënten worden gestart
om de veiligheid verder te karakteriseren, de optimale dosisselectie voor fase
2 (RP2D) te deifiniëren en het voorlopige bewijs van klinische activiteit in
een bredere populatie te bevestigen. De 20 patiënten zullen afhankelijk van de
observaties in de escalatie behandeld worden met één of twee geselecteerde
getolereerde doses uit de escalatiefase (indien de keuze valt op 2 armen zal
randmisatie plaatsvinden). De patiëntenpopulatie in de dosisescalatiefase is
gericht op zwaar voorbehandelde recidief en/of refractaire AML-patiënten
(inclusief patiënten in morfologische remissie die zijn geconverteerd van
MRD-negatief naar MRD-positief). De sponsor kan ook, op basis van nieuwe
onderzoeksgegevens, de inclusie van ééeen van de in aanmerking komende
populaties (d.w.z. R/R AML, MRD+ AML, BPDCN) onderbreken als onaanvaardbare
toxiciteit binnen die populatie of onvoldoende klinische activiteit wordt
waargenomen om voortzetting van de inclusie te rechtvaardigen.

Protocol V11-0:
De geschatte DLT-kans voor de hoogste van 16 aanvankelijk gedefinieerde
dosisniveaus na isotone regressie is 0,13, hetgeen onder de onderste
escalatiegrens van 0,157 ligt. Dat geeft aan dat verdere escalatie redelijk
is. Ook was de duur van de respons tot nu toe beperkt en worden meer en diepere
responsen noodzakelijk geacht voor een succesvolle behandeling. Dat heeft
geleid tot wijziging van het protocol om verdere TM123 dosisescalatie opnieuw
te starten met maximaal twee extra dosisniveaus. Beoordeling van veiligheids-,
PK-, engraftment- en responsgegevens zal bepalen of escalatie tot het hoogste
TM-dosisniveau van 12 mg zal worden uitgevoerd. De beslissing over verdere
escalatie zal worden genomen op basis van de aanbeveling van de DSMB en een
beoordeling van de baten/risicoverhouding voor de patiënten om onnodige hoge
doses te vermijden als er geen voordeel te verwachten is.
Tijdens een wetenschappelijke adviesraad in december 2023 gaven AML-deskundigen
aan dat het gebruikte lymfodepletieregime, bestaande uit 30mg/m2 fludarabine en
300mg/m2 cyclofosfamide, relatief mild en conservatief was en mogelijk niet de
optimale omstandigheden creëert voor een optimale engraftment en expansie van
de CAR-T-cellen. Gepubliceerde literatuur over andere CAR-T cellen wijst op het
gebruik van hogere doses cyclofosfamide en daarom zal de dosis cyclofosfamide
nu worden verhoogd naar 600mg/m2 (Ramos et al. 2020; Sallman et al. 2022;
Hirayama et al. 2019; Saberian et al. 2021).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515827-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel van de fase 1a-dosisescalatie was het beoordelen van de
veiligheid en het bepalen van de maximaal getolereerde dosis en de incidentie
van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) tijdens de DLT-periode (infusieperiode
van UniCAR02-T in combinatie met TM123.

De primaire doelstellingen van de fase 1b-uitbreiding zijn verdere
karakterisering van het veiligheidsprofiel van het product, vaststelling van de
RP2D en verder onderzoek naar de werkzaamheid van UniCAR02-T in combinatie met
TM123.

Belangrijke secundaire doelstellingen van beide fasen zijn onder meer
aanvullend bewijs van biologische en klinische activiteit, waaronder beste
respons, PFS en OS, alsmede respons op consolidatiecycli.

Study design (in Dutch): Click for more information
Open-label, adaptief ontwerp, multicenter, fase 1a dosisescalatie gevolgd door
fase 1b dosisuitbreiding.

Initiatiecyclus (IC):
Na een preconditionering (lymfodepletie, LD) met 3600 mg/m2 cyclofosfamide en
30 mg/m2 fludarabine gedurende 3 dagen, is intraveneuze (IV) infusie van een
enkele dosis UniCAR02-T gepland voor dag 1.
TM123 per dosisniveau (maximaal 12 mg/d) zal vanaf dag 1 vier uur vóór
UnCAR02-T gedurende 20 dagen als continue infusie worden toegediend. Infusie
van 500 miljoen UniCAR02-T-celdosis wordt toegediend op dag 1. De
DLT-evaluatieperiode begint op dag 1 en duurt nog 7 dagen na het einde van de
infusie van TM123 (in totaal 28 dagen).
Tijdens de UniCAR02-T productieperiode is ziektecontrole met
standaardbehandelingen voor refractaire of recidief leukemie toegestaan tot 7
dagen voor het begin van LD.

Consolidatiecycli (CC):
Elk van de CC's zal bestaan uit 12 dagen continue toediening van TM123 (12
dagen x 24 uur toepassing), gevolgd door een rustperiode van 7 - 14 dagen.
Patiënten die TM123 en UniCAR02 T verdragen en geen ziekteprogressie vertonen,
komen in aanmerking voor consolidatiecycli (CC's). De CC-behandeling wordt
voortgezet met hetzelfde TM123-doseringsniveau dat is toegewezen voor de IC tot
recidief, onacceptabele toxiciteit of een mogelijk curatieve behandelingsoptie
(bijv. alloHSCT), gedurende maximaal 1 jaar na de start van de
studiebehandeling. Patiënten die niet in aanmerking komen voor een CC worden
opgevolgd door middel van EOT-bezoeken.
Veiligheidsfollow-up vindt plaats naop 3 en 6 maanden (12 en 24 weken) na de
start van de laatste TM123-toepassing. Voor patiënten in aanhoudend
morfologische remissie (CR, CRh, CRi) zullen alle aanvullende
ziektestatusbeoordelingen en onderzoeken worden uitgevoerd volgens de standaard
behandelingsmethoden van het centrum en worden geregistreerd tot morfologische
progressie of de voltooiing van de studie.
De follow-up op lange termijn zal jaarlijks plaatsvinden en duurt in totaal 15
jaar vanaf de datum van de laatste toediening van UniCAR02-T.

De studie-interventie per patiënt zal 20 dagen TM123-infuus duren, terwijl 20 dagen gelden als actieve behandelingsperiode voor het geneesmiddel en worden gevolgd door een DLT-observatieperiode van 7 dagen na het einde van de TM123-infuus. Voor patiënten die profiteren van de behandeling en consolidatiecycli krijgen, zal de interventie duren tot het einde van de laatste cyclus. De totale studieduur per patiënt duurt tot de laatste Safety FU na aanvang van de laatste TM123-toediening. Het einde van de studie wordt gedefinieerd door het laatste veiligheidscontrolebezoek van de laatste behandelde patiënt. Na beëindiging van de studie zal jaarlijks een FU op lange termijn worden verricht gedurende een periode van 15 jaar na de laatste toediening van UniCAR02-T. Een eerste klinisch studierapport zal echter worden opgesteld nadat de laatste ingeschreven patiënt het veiligheidsfollow-upbezoek van 6 maanden heeft afgelegd.

Het onderzochte experimentele geneesmiddel wordt voor het eerst aan mensen
toegediend, zodat tot dusver slechts zeer weinig gegevens over mogelijke
bijwerkingen beschikbaar zijn. Geneesmiddelen die qua opzet en structuur
vergelijkbaar zijn voor de behandeling van leukemieën of lymfomen, zijn echter
al wereldwijd getest en ook door de autoriteiten goedgekeurd.

Tijdens de deelname aan de studie kunnen bijwerkingen optreden als gevolg van
het onderzoeksgeneesmiddel of als gevolg van de studieprocedures. Sommige
bijwerkingen zullen op korte termijn afnemen, en sommige bijwerkingen kunnen
gedurende langere tijd aanhouden. Er moet rekening mee worden gehouden dat
toediening van UniCAR02-T-CD123 ernstige lichamelijke of organische schade of
zelfs de dood kan veroorzaken. In tegenstelling tot andere CAR-T-celtherapieën
die reeds klinisch zijn getest, beschikt de onderzochte onderzoeksverbinding
UniCAR02-T-CD123 echter over een uitschakelmechanisme door de infusie van het
doelwit TM123 stop te zetten, waardoor het optreden van ernstige bijwerkingen
kan worden voorkomen.