SWITCH ON
Het analyseren van de immunogeniciteit van additionele booster vaccinaties in gezondheidsmedewerkers.
Een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie.

Tachtig procent van de Nederlandse bevolking heeft een eerste vaccinatie tegen
COVID-19 ontvangen en zestig procent van de Nederlandse bevolking heeft een
booster vaccinatie gehaald. Afnemende immuniteit, gecombineerd met de opkomst
van verschillende SARS-CoV-2-varianten, heeft geleid tot de overweging om
aanvullende boostervaccinaties aan te bieden in het najaar van 2022. Ondanks
inspanningen van de Nederlandse beleidsmakers is de bereidheid van de
Nederlandse bevolking ten aanzien van boostervaccinaties afgenomen. Dit komt
vooral door een combinatie van een verminderde ziektelast, minder
ziekenhuisopnames en minder sterfgevallen door COVID-19. De immuniteit van de
bevolking zou echter een van de belangrijkste factoren kunnen zijn die
verantwoordelijk is voor de verminderde ziektelast, wat mogelijk de noodzaak
van boostervaccinaties benadrukt. In dit voorstel gaan we in op een belangrijke
vraag van de beleidsmakers: *Zijn boostervaccinaties in het najaar aan te raden
voor de gezonde bevolking?*

In de SWITCH ON-studie stellen we voor om deze vraag aan te pakken door een
multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie uit te voeren naar de
immunogeniciteit van een aanvullende COVID-19-boostervaccinatie bij HCW
(gezondheidsmedewerkers). Hier beantwoorden we twee deelvragen.
1. Is er een verhoging van de antilichaamspiegels tussen de dag van boost en 28
dagen na boost in HCW die aanvankelijk waren geprimed met ofwel het
Janssen-vaccin of een op mRNA gebaseerd vaccin? Deze informatie wordt verkregen
in een representatieve steekproef en wordt direct gedeeld met de beleidsmakers
om te kunnen ondersteunen in de besluitvorming over aanvullende
boostervaccinaties.
2. Leidt boostervaccinatie tot een snelle recall-respons, indicatief voor
immunologisch geheugen? De aanwezigheid van een snelle recall-respons zou
beleidsmakers kunnen informeren aangaande het feit dat de Nederlandse bevolking
nog steeds gemakkelijk 'boostbaar' is en dat boostervaccinaties nog niet
gerechtvaardigd zijn.

Omdat het gecombineerde antwoord op de twee deelvragen erop zou kunnen wijzen
dat boostervaccinaties in het najaar nog niet aan de orde zijn, zullen
beleidsmakers de vraag stellen wanneer boostervaccinaties wel nodig zijn.
Hiertoe stellen we voor om de boostervaccinaties in twee afzonderlijke fasen
uit te voeren: 1) zo snel mogelijk (Direct Boost - DB), en 2) 3-4 maanden vanaf
nu (PostPoned Boost - PPB).

Ons onderzoekscohort zal bestaan uit zowel Janssen-geprimede als mRNA-geprimede
(Moderna of Pfizer) HCW. De deelnemers van de oorspronkelijke SWITCH-studie,
een uniek en goed gedefinieerd cohort, zullen worden uitgenodigd voor deze
vervolgstudie. Daarnaast zullen we deelnemers uitnodigen van de Erasmus MC
HCW-studie die een mRNA-gebaseerde priming-vaccinatie hebben gekregen. Deze
personen werden geprimed met Moderna of Pfizer, monsters werden verkregen vóór
prime, 28 dagen na de eerste vaccinatie en 28 dagen en 6 maanden na de tweede
vaccinatie. Aanvullende monsters werden verkregen vóór boostervaccinatie met
een op mRNA gebaseerd vaccin en 28 dagen en 6 maanden na boost. Dit maakt het
Erasmus MC HCW-cohort even goed gedefinieerd als het SWITCH-cohort. Door
Janssen en mRNA-gebaseerde geprimed HCW in deze studie te combineren, maken we
de voorgestelde studie representatief voor de Nederlandse bevolking.

Om beleidsmakers ondersteunende gegevens te verschaffen, zullen we een (nader
te bepalen) boostervaccinatie toedienen aan het hierboven beschreven cohort
voordat aanvullende boostervaccinatie in de samenleving wordt ingevoerd (DB).
De PPB-groep zal worden gebruikt om het effect van het uitstellen van een boost
met 3/4 maanden op de immuunrespons te onderzoeken en kan worden gebruikt om de
beleidsmakers te adviseren als de landelijke vaccinatiecampagne voor gezonde
personen wordt uitgesteld. Om vergelijkbare groepen tussen DB en PPB te
krijgen, worden alle deelnemers aan het begin van het onderzoek gerandomiseerd
en wordt bij het eerste studiebezoek bloed afgenomen voor alle deelnemers.

Op dit moment is het primaire eindpunt dat in de meeste vaccinatieonderzoeken
wordt gebruikt, 28 dagen na de boost. We stellen echter voor om in deze studie
de immuunresponsen 7 dagen na de boost extra te meten om 2 belangrijke redenen:
1. Het is bekend dat het immunologische geheugen langer intact blijft dan
antilichamen die in perifeer bloed gemeten kunnen worden, en dat dit
immunologische geheugen verantwoordelijk is voor snelle recall-reacties bij
hernieuwde blootstelling. Het meten van immuunresponsen al 7 dagen na de boost
is een goede alternatieve maatstaf voor functioneel immunologisch geheugen. De
aanwezigheid van een boostbaar geheugen kan een ondersteunend argument zijn
voor de redenering dat boostervaccinatie (nog) niet nodig is.
2. Het verkorten van de tijd om gegevens aan beleidsmakers te verstrekken. We
stellen voor om op dag 7 en 28 zowel bindende antilichaamniveaus als
T-celresponsen te meten, en te analyseren of de niveaus op dag 28 op dag 7
kunnen worden voorspeld. Als dat zo is, kan de informatie uit de voorgestelde
studie de interpretatie versnellen. van toekomstige studies met 3 weken.

Amendement
We willen graag de deelnemers langere tijd volgen via bloedafnames. Deelnemers
zijn vrij om via de GGD een nieuwe booster te halen. Wij willen graag vlak
voor, op 7 en 28 dagen NA de vaccinatie bloedprikken.
Voor de direct boost groep hebben we recent de 12 maanden bloedafnames gehad,
waardoor zij niet vooraf bloed hoeven laten af te nemen. Voor de postponed
boost is dit wel het geval.
Dus voor de DB zijn het 2 extra bloedafnames als zij een boost halen: dag 7 en
dag 28.
Voor de PPB groep zijn het 3 extra bloedafnames als zij een boost halen: VOOR
boost, dag 7 en dag 28.

Belangrijkste doelstelling
Het hoofddoel van het onderzoek is om te bepalen of het nodig is om de gezonde
populatie in het najaar een boost te geven.

Primair eindpunt:
Het primaire eindpunt is het bepalen van de "fold-change" (keer-verandering) in
het antilichaamniveau op de dag van de boost en 28 dagen na een aanvullende
COVID-19-boostervaccinatie in de directe boost-groep, waarbij Janssen wordt
vergeleken met mRNA-geprimede HCW.

Om specifiek antwoord te geven op de hoofddoelstelling, hebben we twee vragen
gedefinieerd met de volgende uitkomstparameters:

1. Is er een verhoging van de antilichaamspiegels tussen de dag van boost en 28
dagen na boost in HCW die aanvankelijk waren geprimed met ofwel het
Janssen-vaccin of een op mRNA gebaseerd vaccin?
Resultaat: niveau- en foldchange (keer-verandering) van antilichamen bepaald
door een kwantitatieve IgG-assay die de Janssen-geprimede en mRNA geprimede HCW
vergelijkt.

2. Leidt boostervaccinatie tot een snelle recall-respons, indicatief voor
immunologisch geheugen?
Resultaat: Niveau- en keer-verandering (fold change) van antilichamen en
T-celresponsen bepaald door respectievelijk een kwantitatieve IgG-assay en
volbloed-IFNγ-assay, waarbij dag 7 en 28 na de boost worden vergeleken.

Een multicenter, gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin de immuunrespons
op 7 en 28 dagen na een aanvullende COVID-19-boostervaccinatie tussen Janssen
en mRNA-geprimede HCW's worden vergeleken om de immuunstatus te beschrijven in
een cohort die representatief is voor de Nederlandse bevolking. Deze gegevens
worden uiteindelijk aangeleverd aan Nederlandse beleidsmakers.

Instelling
Multicenter onderzoek uitgevoerd door vier universitaire ziekenhuizen (te weten
Amsterdam UMC, Erasmus MC, Leiden UMC en UMC Groningen).

Proefduur
De totale duur van elke deelnemer is 8 maanden vanaf de toediening van de extra
boost.

Studiegroepen
Dit onderzoek zal bestaan uit 2 cohorten; SWITCH-onderzoek (Janssen prime - van
vier academische ziekenhuizen; Amsterdam UMC, Erasmus MC, Leiden UMC en UMC
Groningen) en HCW-onderzoek (mRNA prime van Erasmus MC) (n=200 per cohort).

Interventie Het beschrijven van de immuunrespons in een cohort die representatief is voor de Nederlandse bevolking om gegevens te verstrekken voor Nederlandse besluitvormers. Deelnemers worden gerandomiseerd in een Directe boost (DB) of een uitgestelde boost (PPB) na stratificatie voor priming (mRNA versus Janssen). De immuunrespons wordt gemeten aan het begin van het onderzoek (eerste studie bezoek, alle deelnemers) en 0, 7, 28 en 84 dagen na de boost. Groep interventie* Aantal deelnemers Neutralisatie (3 varianten) DB mRNA Boost 100 15 DB Janssen Boost 100 15 PPB mRNA Boost 100 15 PPB Janssen Boost 100 15 *De interventie bestaat uit een boostvaccinatie. Op het moment van dit voorstel moet het RIVM (Rijksinstituut voor de Volksgezondheid en Milieu) nog beslissen welke impuls in de campagne wordt ingezet. Dit is afhankelijk van beschikbaarheid, EMA/FDA-registratie en overheidsbesluiten. Amendement We willen graag de deelnemers langere tijd volgen via bloedafnames. Deelnemers zijn vrij om via de GGD een nieuwe booster te halen. Wij willen graag vlak voor, op 7 en 28 dagen NA de vaccinatie bloedprikken. Voor de direct boost groep hebben we recent de 12 maanden bloedafnames gehad, waardoor zij niet vooraf bloed hoeven laten af te nemen. Voor de postponed boost is dit wel het geval. Dus voor de DB zijn het 2 extra bloedafnames als zij een boost halen: dag 7 en dag 28. Voor de PPB groep zijn het 3 extra bloedafnames als zij een boost halen: VOOR boost, dag 7 en dag 28.

RISICO - VOORDEEL ANALYSE

1. De groep personen die voor dit onderzoek worden benaderd, zijn alle
zorgverleners. Dit betekent dat ze behoren tot een groep medewerkers die
tijdens hun werk een hogere blootstelling aan COVID-19 heeft. Door hen aan te
bieden deel te nemen aan deze studie, kunnen deze medewerkers versneld
beschermd worden tegen COVID-infecties.

2. Iedere deelnemer krijgt zijn immuunstatus te horen. Hierdoor kunnen
"non-responders" worden geidentificeerd en kan aan hen alsnog een vaccin (lees
bescherming) worden aangeboden.

3. De mensen in de uitgestelde boost-groep krijgen de toezegging dat, indien
voor de directe boost groep een boost noodzakelijk bleek, zij alsnog op korte
termijn worden geboost.

4. Het is belangrijk om te vermelden dat de vaccins voor dit onderzoek NIET
worden opgehaald uit een voorraad gereserveerd voor patiënten of andere
personen.

5. Een mogelijk nadeel voor deelname aan deze studie is dat deelnemers worden
geboost terwijl mogelijk achteraf, op basis van onze data, er wordt besloten
dat een boost niet nodig was.

6. Ten gevolge van de bloedafnames kunnen blauwe plekken optreden.

Conclusie
Op basis van de bovenstaande overwegingen en een afweging van zowel de risico's
als de voordelen van deze studie, concluderen we dat er een positieve
risico-batenanalyse is om door te gaan met deze studie.