Een prospectieve, open-label, fase 3-uitbreiding van fase 3-onderzoeken in meerdere centra ter beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van soticlestat als aanvullende behandeling bij proefpersonen met het syndroom van Dravet of het syndroom van Lennox-Gastaut (ENDYMION 2)

Het syndroom van Dravet (DS) of ernstige myoclonische epilepsie in de
kindertijd is een van meest beschreven aandoeningen van epileptische
encefalopathieën. Klinisch wordt DS bij aanvang gekenmerkt door frequente
convulsieve febriele toevallen, gevolgd door frequente status epilepticus en
niet-febriele toevallen die voornamelijk clonisch, unilateraal en van lange
duur zijn.
Het syndroom van Lennox-Gastaut (LGS) is een van de meest ernstige vormen van
epilepsie bij kinderen. Het syndroom begint meestal tussen de 1 en 8 jaar, maar
komt soms voor bij kinderen die ouder zijn dan 8 jaar of zelfs bij volwassenen.
Bij LGS zijn meerdere typen toevallen aanwezig: de kenmerkende tonisch-atone
toevallen. Andere typen toevallen zijn atypische toevallen met afwezigheid,
maar er is ook vaak sprake van tonisch-clonische, myoclonische en deeltoevallen.

Soticlestat is een eerste in zijn soort, kleine moleculeremmer van
cholesterol-24-hydroxylase (CH24H) in de hersenen. Op basis van de
werkzaamheids-, veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens die in het fase 2
ELEKTRA-onderzoek zijn verzameld, gecombineerd met de veiligheids- en
verdraagbaarheidsgegevens uit fase 1 en andere voltooide of lopende onderzoeken
(zie de brochure van de onderzoeker), wordt soticlestat voorgesteld als
aanvullende behandeling bij kinderen en volwassen proefpersonen met DS of LGS,
een sterk getroffen populatie met grote onvervulde behoefte.

Dit is een multisite, fase 3, open-label uitbreidings (OLE)-onderzoek dat is
opgezet om aanvullende veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens te verkrijgen
met betrekking tot soticlestat die langdurig wordt toegediend bij proefpersonen
die deelnamen aan een eerder soticlestat fase 3 klinisch onderzoek. Aanvullende
doelen zijn het beoordelen van de werkzaamheid in termen van aanvalsfrequentie,
niet-aanvalsgerelateerde symptomen, impact op de kwaliteit van leven, en de
farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (concentratie van 24Shydroxycholesterol
[24HC]) van soticlestat-toediening bij pediatrische en volwassen proefpersonen
met DS of LGS, evenals het beoordelen van de smakelijkheid en aanvaardbaarheid
van soticlestat bij kinderen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502802-34-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid op lange termijn van
soticlestat bij toediening als adjuvante behandeling naast de
standaardbehandeling (standard of care, SOC) (bijv. anti-epileptica
[antiseizure medications, ASM*s], stimulatie van de nervus vagus, ketogeen
dieet of aangepast Atkins-dieet) bij proefpersonen met DS of LGS.

Secundaire doelstellingen:
- Het beoordelen van het effect van soticlestat op toevalfrequentie (convulsies
voor het DS-cohort, MMD-toevallen voor het LGS-cohort en totaal aantal
toevallen voor elk cohort).
- Het beoordelen van het effect van soticlestat op de klinische globale indruk
van verbetering (Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I) (arts) en de
globale indruk van verbetering van verzorger (Caregiver Global Impression of
Improvement, Care GI-I).
- Het beoordelen van het effect van soticlestat op de CGI-I intensiteit en duur
van toevallen.
- Het beoordelen van het effect van soticlestat op de CGI-I symptomen van
niet-toevallen, ingevuld door de arts met input van de verzorger.
- Het beoordelen van het effect op de kwaliteit van leven inventaris-handicap
(Quality of Life Inventory-Disability, QI-Disability).

Dit is een multisite, fase 3, open-label uitbreidings (OLE)-onderzoek dat is opgezet om aanvullende veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens te verkrijgen met betrekking tot soticlestat die langdurig wordt toegediend bij proefpersonen die deelnamen aan een eerder soticlestat fase 3 klinisch onderzoek. Aanvullende doelen zijn het beoordelen van de werkzaamheid in termen van aanvalsfrequentie, niet-aanvalsgerelateerde symptomen, impact op de kwaliteit van leven, en de farmacokinetiek (PK) en farmacodynamiek (concentratie van 24Shydroxycholesterol [24HC]) van soticlestat-toediening bij pediatrische en volwassen proefpersonen met DS of LGS, evenals het beoordelen van de smakelijkheid en aanvaardbaarheid van soticlestat bij kinderen. Na een eerste 2 weken durende titratieperiode is de geplande behandelingsduur ongeveer 4 jaar of totdat het onderzoek wordt stopgezet naar het oordeel van de opdrachtgever, of het onderzoeksmiddel is goedgekeurd voor het in de handel brengen. De totale dagelijkse dosis soticlestat wordt berekend op basis van het lichaamsgewicht bij bezoek 1 en tweemaal daags (b.i.d.) toegediend. Proefpersonen krijgen de eerste dosis van het onderzoeksmiddel (200 mg b.i.d. referentiedosis voor volwassenen, op lichaamsgewicht gebaseerde dosering voor een lichaamsgewicht van < 45 kg) gedurende de eerste 7 dagen van de dosistitratieperiode. De dosis van het onderzoeksmiddel wordt daarna verhoogd tot de doeldosis (300 mg b.i.d. referentiedosis voor volwassenen, op lichaamsgewicht gebaseerde dosering voor een lichaamsgewicht van < 45 kg). Als de proefpersonen geen problemen hebben met verdraagbaarheid, blijven ze op de doeldosis gedurende de resterende 7 dagen van de titratieperiode, gevolgd door een telefonische nacontrole voor de veiligheid. De minimale dosis die tijdens het onderzoek is toegestaan is 100 mg b.i.d. (op lichaamsgewicht gebaseerde dosis bij < 45 kg). Voor proefpersonen die de minimale dosis niet kunnen verdragen, wordt het onderzoek bee*indigd. De dosis kan om de 6 maanden worden aangepast, afhankelijk van het lichaamsgewicht van de proefpersoon. Dosiswijzigingen (verhogingen of verlagingen) tijdens de onderhoudsperiode zijn toegestaan, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Indien mogelijk moeten de dosiswijzigingen voor de veiligheid of verdraagbaarheid echter worden besproken met de medische monitor en/of de opdrachtgever. In het geval er geen wijzigingen in lichaamsgewicht of overwegingen m.b.t. de veiligheid en verdraagbaarheid zijn, moet de laatste dosis die aan het einde van de 2 weken durende titratieperiode wordt verdragen, worden gehandhaafd tot het einde van de onderhoudsperiode. Aan het einde van de onderhoudsperiode, of dit nu na de volledige duur of bij voortijdige bee*indiging is, wordt de dosis ongeveer 1 week afgebouwd (tenzij al op de laagste dosis), ongeveer 2 weken later gevolgd door een bezoek of telefonische nacontrole voor de veiligheid.

Soticlestat wordt gegeven als geel-rood gekleurde filmomhulde tabletten en minitabletten. Soticlestat (tabletten/minitabletten) kan heel worden doorgeslikt of kan goed worden verpulverd en gemengd in appelmoes of een dikke vloeistof. Soticlestat moet 2 keer per dag (ochtend en avond) worden ingenomen. Soticlestat kan oraal worden ingenomen, met of zonder voedsel, of via een gastrostomiesonde (G-sonde) of via een percutane endoscopische gastrostomiesonde (PEG-sonde).

De volgende bijwerkingen komen vaak voor:
- Zich moe en traag voelen
- Slaapproblemen
- Hoofdpijn
- Misselijkheid of het gevoel te moeten overgeven
- Concentratieproblemen of verwardheid
- Voortdurend gespannen, waakzaam of abnormaal bewust zijn van de omgeving
- Spraakproblemen
-Slaperigheid of sufheid (somnolentie)
-Verminderde eetlust
-Abnormale ontlasting (constipatie en diarree)


De mogelijke ongemakken van onderzoeken en metingen tijdens het onderzoek:
- Bloedafname: het afnemen van bloed veroorzaakt soms pijn/ongemak op de plaats
waar het bloed wordt afgenomen, blauwe plekken, bloedingen, af en toe een licht
gevoel in het hoofd en, in zeldzame gevallen, infectie of flauwvallen.
- Hartfilmpje (ECG): de plakkers of zuignappen die op de huid worden geplaatst,
kunnen tijdens het plaatsen en verwijderen licht ongemak veroorzaken. De
patiënt kan zich ook een beetje beschaamd voelen omdat sommige bovenkleding
misschien moet worden verwijderd.
- Oogheelkundige beoordelingen: De patiënt kan zich tijdelijk ongemakkelijk
voelen tijdens de oogonderzoeken vanwege de felle lichten en door de druppels
die in de ogen worden gedaan om de pupillen groter te maken voordat hij/zij
onderzoeken krijgt.
- Vragenlijsten over het welzijn, gedrag, kwaliteit van leven en risico op
zelfmoord: sommige vragen kunnen ervoor zorgen dat de patiënt zich zorgen maakt
of zich ongemakkelijk voelt.