Gerandomiseerd, dubbel-blind, placebogecontroleerd, parallel groep onderzoek om de effecten van twee orale doseringen (optitreren naar een vast doseringsschema) van BI 685509 te onderzoeken op portale hypertensie na 24 weken behandeling in patiënten met klinisch significante portale hypertensie (CSPH) bij gecompenseerde cirrose.

1. Getekende en gedateerde schriftelijke toestemmingsformulier in
overeenstemming met ICH-GCP en lokale wetgeving voorafgaand aan de toelating
tot het onderzoek.
2. Man of vrouw die >= 18 is (of die de wettelijke leeftijd heeft in landen waar
die ouder is dan 18) en <= 75 jaar oud is bij screening (bezoek 1a).
3. Klinische symptomen van CSPH zoals beschreven in een van de onderstaande
punten. Elke proefpersoon moet een gastroscopie ondergaan tijdens de
screeningsperiode (Bezoek 1b) of binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
(bezoek 1b).
• gedocumenteerd endoscopisch bewijs van slokdarmvarices en/of maagvarices bij
screening (bezoek 1b) of binnen 6 maanden voorafgaand aan screening (bezoek 1b)
• gedocumenteerd endoscopisch behandelde slokdarmvarices als preventieve
behandeling
4. CSPH gedefinieerd als baseline HVPG >= 10 mmHg (gemeten bij bezoek 1c),
gebaseerd op een lokale interpretatie van de drukmeting.
5. Diagnose van gecompenseerde alcohol-gerelateerde cirrose. De diagnose moet
gebaseerd zijn op histologie (historische gegevens zijn acceptabel) of op
klinisch bewijs van cirrose (bijv. aantal bloedplaatjes < 150 x 109/L [150 x
103/µl], nodulair leveroppervlak op beeldvorming of splenomegalie).
6. Onthouding van significant alcoholmisbruik gedurende minimaal 2 maanden
voorafgaand aan screening (bezoek 1a), en het vermogen om zich te onthouden van
alcohol gedurende het hele onderzoek (beide geëvalueerd op basis van het
oordeel van de onderzoeker).
7. Bereid en in staat om HVPG-metingen te ondergaan zoals in het protocol
beschreven (gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker).
8. Als statines worden gebruikt, moet de dosis stabiel zijn gedurende ten
minste 3 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1b), zonder geplande
dosiswijziging gedurende het onderzoek.
9. Als een behandeling met NSBB's of carvedilol wordt gebruikt, moet de dosis
stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening (bezoek
1b), zonder geplande dosiswijziging gedurende het onderzoek.
10. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten zeer effectieve
anticonceptiemethoden gebruiken volgens ICH M3 (R2). Dit resulteert in een laag
uitvalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct gebruik
vanaf het randomisatiebezoek (bezoek 2) tot 7 dagen na de laatste behandeling
in deze studie.
11. Mannen die een kind kunnen verwekken en die een vrouwelijke seksuele
partner hebben die kinderen kunnen krijgen, moeten een condoom gebruiken met of
zonder zaaddodend middel, of volledige seksuele onthouding aannemen, of een
vasectomie ondergaan, vanaf het randomisatiebezoek (bezoek 2) tot 7 dagen na de
laatste behandeling in deze studie.

1. Eerdere klinisch significante decompensatie gebeurtenissen (bijv. ascites
[meer dan perihepatische ascites], VH en/of schijnbare HE).
2. Geschiedenis van andere vormen van chronische leverziekte (bijv.
niet-alcoholische steatohepatitis [NASH], hepatitis B-virus [HBV], onbehandelde
HCV, auto-immuunziekte van de lever, primaire biliaire sclerose, primaire
scleroserende cholangitis, ziekte van Wilson, hemachromatose, alfa-1
antitrypsine [A1At]-deficiëntie).
3. Heeft curatieve antivirale therapie gekregen met direct werkende antivirale
middelen in de afgelopen 2 jaar voor HCV, of, als een dergelijke behandeling >
2 jaar geleden was en er is geen aanhoudende virologische respons (SVR) bij
screening, of, moet curatieve antivirale therapie nemen met direct werkende
antivirale middelen tijdens het onderzoek.
4. ARLD zonder adequate behandeling (bijv. aanpassing van levensstijl) of met
aanhoudend pathologisch drinkgedrag (alcoholmisbruik gebaseerd op het oordeel
van de onderzoeker).
5. Moet of wil doorgaan met de inname van medicijnen die voor dit onderzoek
verboden zijn of een andere gelijktijdige therapie die waarschijnlijk (op basis
van het oordeel van de onderzoeker) de veilige uitvoering van het onderzoek
verstoren.
6. SB < 100 mmHg en DB < 70 mmHg bij screening (bezoek 1a).
7. Model of End-stage Liver Disease (MELD) score van > 15 bij screening (bezoek
1a), berekend door het centrale laboratorium.
8. Leverfunctiestoornis gedefinieerd als een Child-Turcotte-Pugh-score >= B8 bij
screening (bezoek 1a), berekend door het lokale centrum, met behulp van
centrale laboratoriumresultaten.
9. ALT of AST > 5 maal de bovengrens van normaal (ULN) bij screening (bezoek
1a), gemeten door het centraal laboratorium.
10. eGFR (CKD-EPI formule) < 20 mL/min/1,73 m2 bij screening (bezoek 1a),
gemeten door het centraal laboratorium.
11. Alfa-fetoproteïne > 50 ng/ml (> 50 µg/L) bij screening (bezoek 1a), gemeten
door het centraal laboratorium.
12. Een actieve infectie met SARS-CoV-2 (of van wie bekend is dat deze een
positieve test heeft vanaf screening [bezoek 1a] tot randomisatie [bezoek 2]).
13. Voorafgaande orthotope levertransplantatie.
14. Voorafgaande of geplande TIPS of andere porto-systemische bypass-procedure.
15. Bekende poortadertrombose.
16. Geschiedenis van klinisch relevante orthostatische hypotensie, flauwvallen
of black-outs als gevolg van hypotensie of van onbekende oorsprong (op basis
van het oordeel van de onderzoeker).
17. Elke gedocumenteerde actieve of vermoedelijke maligniteit of
voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening
(bezoek 1a), behalve adequaat behandelde basaalcelcarcinoom van de huid of in
situ carcinoom van de baarmoederhals.
18. QTcF-interval > 450 ms bij mannen of > 470 ms bij vrouwen bij screening,
een familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of gelijktijdig gebruik van
therapieën met een bekend risico op Torsade de Pointes bij screening of
geplande start van dergelijke therapieën tijdens het onderzoek.
19. Grote operatie (op basis van het oordeel van de onderzoeker) uitgevoerd
binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie (bezoek 2) of gepland tijdens het
onderzoek, b.v. heup vervanging.
20. Contra-indicatie voor een van de onderzoekshandelingen (bijv. slechte
medewerking van de patiënt bij gastroscopie, pacemakers voor FibroScan [indien
gecontra-indiceerd op basis van goedkeuring op de lokale markt] enz.).
21. Geschiedenis van (in de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie [bezoek 2]),
of aanhoudend, chronisch drugsmisbruik. Of het niet naar verwachting voldoen
aan de protocolvereisten om een andere reden die, op basis van het oordeel van
de onderzoeker, de patiënt een onbetrouwbare proefpersoon of die het onderzoek
waarschijnlijk niet voltooit zoals gepland.
22. Elke andere medische aandoening die, op basis van het oordeel van de
onderzoeker, een veiligheidsrisico voor de patiënt vormt of de doelstellingen
van het onderzoek kan belemmeren.
23. Eerdere randomisatie in deze studie, eerdere blootstelling aan BI 685509,
of een allergie/contra-indicatie voor BI 685509 en bijpassende placebo / of een
van hun hulpstoffen.
24. Momenteel deelneemt in een ander onderzoek met een apparaat of medicijn. Of
minder dan 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is)
voorafgaand aan randomisatie (bezoek 2) sinds het beëindigen van een ander
onderzoek met een apparaat of medicijn, of het ontvangen van andere
onderzoeksbehandeling(en).
25. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te
worden tijdens het onderzoek.