Gerandomiseerde multi-center open-label non-inferioriteit fase 3 klinische studie voor patiënten met een stadium IV niertumor bij kinderen waarbij Vincristine, Actinomycine-D en doxorubicine (VAD, standaardarm) worden vergeleken met Vincristine, Carboplatin en Etoposide (VCE, experimentele arm)

Niertumoren bij kinderen behoren tot de meest voorkomende tumoren bij kinderen
en vertegenwoordigen ongeveer 6% van alle kindertumoren. Nefroblastomen
(Wilms-tumor, WT) zijn verantwoordelijk voor > 85% van alle niertumoren in de
kindertijd. De behandeling bestaat uit neoadjuvante chemotherapie, (partiële)
nefrectomie en risicogebaseerde adjuvante chemotherapie ± bestraling. Voor
gelokaliseerde tumoren is de totale overleving >85%, behalve in het geval van
histologie met een hoog risico. Europese patiënten met nefroblastoom worden
sinds 1972 >40 jaar volgens SIOP-protocollen (International Society of
Pediatric Oncology) behandeld, waarbij momenteel 267 centra internationaal
samenwerken binnen de SIOP Renal Tumor Study Group. Onlangs heeft SIOP-RTSG een
zorgstandaard behandelrichtlijn SIOP-RTSG Umbrella gepubliceerd.

Niertumoren bij kinderen die worden behandeld volgens SIOP-protocollen worden
geclassificeerd volgens de SIOP Working-classificatie van niertumoren bij
kinderen. Kinderen die bij de diagnose metastasen vertonen, worden stadium IV
genoemd. Nefroblastoom metastaseren voor- namelijk naar de longen (95%) en / of
de lever (12%) en alleen in zeldzame gevallen naar de botten of andere
extra-abdominale plaatsen (<5%). Longmetastasen zijn zichtbaar op conventionele
beeldvorming bij ten minste 10-13% van de nefroblastoompatiënten, terwijl nog
eens 4-13% van de patiënten verdachte knobbeltjes hebben op alleen een CT-scan.
De behandeling van gemetastaseerd nefroblastoom bestaat uit neoadjuvante
3-medicamenteuze chemotherapie (inclusief Actinomycine D, Vincristine en
Doxorubicine), nefrectomie, mogelijk metastasectomie en risicogebaseerde
adjuvante chemotherapie en/of radiotherapie op de flank en / of radiotherapie
van metastasen. Met deze multimodale behandeling bereikt de overleving op lange
termijn meer dan 80%, Dit is het beste bij de 48-67% van de patiënten bij wie
de uitzaaiingen volledig zijn verdwenen na preoperatieve behandeling. Deze
veelbelovende resultaten betalen echter de prijs van een relevant risico op
cardiale en pulmonale gevolgen als gevolg van het gebruik van doxorubicine met
of zonder gelijktijdige RT. Lopend onderzoek toont bij 4-17% van de patienten
congestief hartfalen. Daarnaast worden subklinische cardiale veranderingen tot
25% gezien bij patiënten die werden behandeld met hogere doses anthracyclines.
Bovendien kan hepatische toxiciteit door het gebruik van actinomycine-D
levensbedreigend zijn in de vorm van een sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS)

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508926-91-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het bepalen van de non-inferioriteit van het 6 weken preoperatief toedienen van
VCE ten opzichte van VAD in het totale metastatisch snelle responspercentage
(MetRR) bij nieuw gediagnosticeerde niertumoren in stadium 4 bij kinderen. De
MetRR omvat het pulmonale respons- percentage (PRR) en het responspercentage op
niet-pulmonale metastase (NPRR).

Dit is een gerandomiseerde multi-center open-label non-inferioriteit fase 3
klinische studie voor patiënten met een stadium IV niertumor, waarbij
Vincristine, Actinomycine-D en Doxorubicine (VAD, standaardarm) voorafgaand aan
nefrectomie worden vergeleken met voorafgaand aan nefrectomie Vincristine,
Carboplatine en Etoposide (VCE, experimentele arm).

Als het onderzoek zijn primaire doel bereikt, dat de VCE-arm niet-inferieur is
aan de VAD-arm in termen van Metastatic Rapid Responders, zullen
non-inferioriteits- en superioriteitstests op secundaire eindpunten worden
gebruikt als ondersteunend bewijs. Het vermogen is mogelijk te laag om
overtuigend een gunstig effect voor deze secundaire eindpunten aan te tonen.

Als het primaire doel niet wordt bereikt, maar een gunstig effect wordt
gevonden voor bepaalde secundaire eindpunten, kunnen verdere studies deze
indicatie van een voordeel ondersteunen. De studie kan voortijdig gestopt
worden bv in geval van safety issues zoals VCE welke onacceptabele resultaten
toont gekeken naar de secundaire eindpunten van deze studie.

Randomisatie tussen VAD en VCE behandeling

Nefroblastoom van het blastemale type vertegenwoordigt een subtype waarvan in
SIOP 2001 al is aangetoond dat het baat heeft bij intensieve behandeling
[77,82]. Dit benadrukt de noodzaak om *hoog risico*, chemoresistente blastema
te identificeren om onnodig falen van de behandeling te voorkomen.

Als het primaire doel niet wordt bereikt, maar een gunstig effect blijkt voor
bepaalde secundaire eindpunten, kunnen verdere studies deze indicatie
ondersteunen. Het onderzoek kan b.v. uit veiligheidsoverwegingen worden
gestaakt als de VCE-arm onaanvaardbaar ongunstige resultaten heeft voor (een
deel van) de eindpunten van het onderzoek.

De sponsor en de coördinerende onderzoekers zullen een onafhankelijke commissie
voor gegevensbewaking instellen als onderdeel van het proefbeheer om een **
gepaste en veilige uitvoering van de studie te waarborgen. Voor dit doel zal de
IDSMC de onderzoeksgegevens continu beoordelen en de voortgang,
veiligheidsgegevens en kritische eindpunten van de proef beoordelen. Het zal
een risico-batenanalyses uitvoeren om mogelijke veiligheidsnadelen af **te
wegen tegen een mogelijke winst in werkzaamheid.