Primair:Fase I dosis escalatieOnderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie van de 3 middelen lapatinib, binimetinib en vinorelbine en het vast stellen van de aanbevolen doseringen voor deel 2 van de studie.Fase IIHet…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Voor het fase I dose escalatie deel:
Het primaire eindpunt is de incidentie van 'dose limiting toxicities' (DLTs)
die leiden tot de aanbevolen fase 2 dosering. Deze dosering zal de maximaal
getolereerde dosis zijn, die gedefinieerd wordt als de dosis die gegeven kan
worden aan 6 proefpersonen, waarbij er maar 1 van hen een DLT krijgt.
Voor het fase II deel:
Het primaire eindpunt is de beste overall response (OR), gedefinieerd als
complete response (CR) + gedeeltelijke response (PR) binnen 6 maanden gebaseerd
op RECIST 1.1
Secundaire uitkomstmaten
Veilgheid en verdraagzaamheid wordt onderzocht door:
- de incidentie en de ernst van bijwerkingen die gescoord worden volgend het
National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria
for Adverse Events (CTCAE), version 5.0
- de incidentie van dosis onderbrekingen, dosis aanpassingen en het stoppen met
de medicatie door adverse events.
Het farmacokinetiek profiel van lapatinib, binimetinib en vinorelbine.
Het hebben van klinische voordeel, beschreven als CR+PR + stabiele ziekte (SD)
voor minimaal 6 maanden.
Progressie vrije overleving (PFS), wordt gedefinieerd als het moment van de
datum van randomisatie tot de datum waarop de RECIST meting gedaan wordt of
dood ongeacht de oorzaak.
.
Achtergrond van het onderzoek
Het RAS gen is een stukje van het DNA, het erfelijk materiaal dat in elke cel
zit. Bij veel verschillende soorten kanker heeft het RAS gen in de tumorcellen
een verandering (mutatie) ondergaan, waardoor RAS als het ware steeds *aan
staat*. Hierdoor kunnen de kankercellen ongeremd delen en kan de tumor ongeremd
door groeien. Bij ongeveer de helft van de patiënten met dikkedarmkanker is dit
RAS gen veranderd en is er een mutatie aanwezig. Patiënten met een RAS
gemuteerd, gemetastaseerde dikke darmkanker hebben een slechtere overall
overleving en minder therapeutische opties in vergelijking met patiënten met
een wild-type RAS gemetastaseerde dikke darmkanker. RAS gemuteerde tumoren zijn
resistent voor de behandeling met anti-EGFR therapie.
Het is nog niet mogelijk gebleken om actief RAS direct te remmen. Wel blijkt
dat verschillende signalen rondom RAS geremd kunnen worden door een combinatie
van 2 remmers in tablet vorm; een zogenaamde MEK-remmer (binimetinib) en een
*brede* HER/EGFR-remmer (lapatinib). Deze combinatie is al onderzocht voor
uitgezaaide dikkedarmkanker met een verandering in RAS. Deze combinatie liet
bij een deel van de patiënten stabilisatie van de ziekte zien maar geen afname
van de tumor en/of uitzaaiingen. Laboratoriumonderzoek waarbij gebruik wordt
gemaakt van speciaal gekweekte dikkedarmtumoren van patiënten (organoiden),
bevestigt ook dat de combinatie van deze 2 middelen onvoldoende is om de tumor
cellen te doden. De toevoeging van een derde middel, vinorelbine, aan dit
organoidenonderzoek leidde wel tot de dood van de tumorcellen. Vinorelbine is
een vorm van chemotherapie dat als infuus wordt toegediend. In het laboratorium
onderzoek veroorzaakt de combinatie van deze 3 middelen zeer effectieve celdood
van de tumorcellen en voorkomt deze combinatie dat de tumor cellen verder
kunnen groeien.
Doel van het onderzoek
Primair:
Fase I dosis escalatie
Onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie van de 3
middelen lapatinib, binimetinib en vinorelbine en het vast stellen van de
aanbevolen doseringen voor deel 2 van de studie.
Fase II
Het beoordelen van de effectiviteit van de combinatie van de drie middelen door
middelen van een tumor metingen volgens RECIST 1.1.
Secundair
Fase I dosis escalatie
- Het beschrijven van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van
de 3 middelen.
- Het beschrijven van het farmcokinetiek profiel van de lapatinib,
binimetinib en vinorelbine.
Fase II
- Het beschrijven van de veiligheid en verdraagzaamheid van de combinatie van
de 3 middelen.
- Het evalueren van andere parameters van anti-tumor activiteit zoals: clinical
benefit en progressie vrije overleving.
- Het beschrijven van het farmacokinetiek profiel van de lapatinib, binimetinib
en vinorelbine. Het vergelijken van de concentratiemetingen in het bloed met
concentratiemetingen in het biopt na twee weken behandeling.
Verkennend:
Verkennende farmacodynamiek (inhibitie van downstream targets en cel dood) en
het gebruik van organoids als voorspellende biomarker wordt onderzocht.
Daarnaast worden hartbiomarkers onderzocht die mogelijk het ontstaan van schade
aan het hart door deze behandeling kunnen voorspellen en wordt er bloed
verzameld om in de toekomst te kunnen kijken naar markers in het bloed die de
gevoeligheid, maar ook het ontstaan van ongevoeligheid voor deze behandeling
kunnen voorspellen.
Onderzoeksopzet
Dit een monocentrum dose escalatie fase I/II studie, die de combinatie van een
MEK inhibitor binimetinib, the pan EGFR inhibitor lapatinib met
vinorelbineonderzoek in RAS-gemuteerde, gemetastaseerde dikke darm kanker. De
studie bestaat uit een fase 1 waarin de aanbevolen fase II dosering bepaald
wordt in een klassiek 3+3 ontwerp. In het fase II deel van de studie wordt de
responspercentage en veiligheid geevalueerd volgens een Simon two stage
ontwerp. De patienten van het fase I deel die behandeld zijn met de maximaal
tolereerbare dosis worden geincludeerd in de analyse van fase II. In totaal
worden tussen de 47-50 patienten geincludeerd in de studie afhankelijk van de
dosis escalatie fase.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Er wordt initieel gezocht naar een goede dosis in een rustweek schema waarbij de individuele middelen goed getitreerd kunnen worden. Daarna wordt overgegaan op een elke-week schema om de effectiviteit van de behandeling te optimaliseren. Rustweek schema: De behandeling bestaat uit cycli van 21 dagen. Lapatinib en binimetinib worden oraal ingenomen, respectievelijk 1 en 2x per dag, in een 5 dagen op en 2 dagen af schema gedurende de eerste en de tweede week van elke cyclus. Vinorelbine wordt op dag 3 en 10 intraveneus toegediend. De derde week is een rust week. Elke-week schema: De behandeling bestaat uit cycli van 21 dagen. Lapatinib en binimetinib worden oraal ingenomen, respectievelijk 1 en 2x per dag, in een 5 dagen op en 2 dagen af schema gedurende elke week van elke cyclus. Vinorelbine wordt op dag 3, dag 10 en dag 17 intraveneus toegediend. Aangepast elke-week schema: De behandeling bestaat uit cycli van 21 dagen. Lapatinib en binimetinib worden oraal ingenomen, respectievelijk 1 en 2x per dag, in een 5 dagen op en 2 dagen af schema gedurende elke week van elke cyclus. Vinorelbine wordt op dag 3 en dag 10 intraveneus toegediend.
Inschatting van belasting en risico
De combinatie van onderzoeksmiddelen kan bijwerkingen geven. Tijdens het bezoek
aan de het ziekenhuis wordt de patient regelmatig onderzocht. Ook krijgt deze
duidelijke instructies mee wanneer er gebeld moet worden met het ziekenhuis.
De belasting binnen deze studie zijn de bezoeken aan het ziekenhuis die vragen
om een grotere tijdsbesteding en de extra onderzoeken en testen.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Histologisch of cytologisch aangetoonde dikke darmkanker
- Na het falen van minimaal 2 eerdere behandellijnen. Vorige lijnen van
behandeling: minimaal 2 lijnen systeem therapie gehad voor gemetastaseerde
ziekte, die tenminste 5-FU, oxaliplatin en irinotecan gebasseerde behandelingen
bevanten (tenzij er een contra indicatie is voor oxaliplatin en/of irinotecan),
adjuvante behandeling afgerond < 6 maanden voor de ontwikkeling van
gemetastaseerde ziekte moet geteld worden als 1ste lijn voor gemetastaseerde
ziekte.
- gedocumenteerde RAS mutatie
- 18 jaar of ouder
- in staat en bereid tot het geven van schriftelijk informed consent
- meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
- WHO performance status 0-1
- in staat tot slikken van orale medicatie en niet bekend met malabsorptie (oa
door operatie, malabsorptie syndroom of ileostoma)
- mogelijkheid en akkoord tot afnemen van bloed
- mogelijkheid en akkoord tot het afnemen van tumor weefsel voor start en na 2
weken behandeling
- Herstel van eerdere bijwerkingen tot CTCAE graad 1 (met uitzondering van
alopecia)
- levensverwachting van minimaal 3 maanden
- vrouwen die de mogelijkheid hebben om zwanger te worden moeten < 14 weken
voor start een negatieve zwangerschapstest hebben
- adequate orgaanfunctie:
Absolute neutrofiele granulocyten >= 1.5 x 109/L
Hemoglobine >= 6.0 mmol/L
Trombocyten >= 100 x 109/L
PT/INR en aPTT normaal (tenzij gebruik van anti-coagulantia)
bilirubine <= 1.5 x ULN
ASAT aen ALAT <= 2.5 x ULN of <= 5x ULN bij levermetastasen.
Albumine >= 30.0 g/L
Lactaat dehydrogenase <= 2x ULN
Serum kreatinine <= 1.5 x ULN of berekende klaring van >= 50 mL/min
Linker ventrikel ejectie fractie met echo of MUGA van >= 50%
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Behandeling met een experimenteel geneesmiddel binnen 30 dagen of 5-maal de
halfwaarde tijd voor de eerste dag van de eerste kuur.
2. Aanwezigheid van een andere maligniteit, met uitzondering van: patienten die
3 jaar ziekte vrij zijn na een in opzet curatieve behandeling, patienten met
niet-melanoma huidkanker die volledig verwijderd is of een in situ carcinoma
van de cervix, of patienten met een andere indolente compleet verwijderde
maligniteit.
3. Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale metastasen.
4. Symptomatische hersenmetastasen.
5. Eerdere combinatie behandeling met geneesmiddelen die gericht zijn op de:
EGFR, HER-2, HER-3, HER-4 of MAPK- en PI3K-pathway, waaronder PTEN, PI3K, AKT,
mTOR, BRAF, MEK en ERK remmers. Mono-therapie gericht tegen deze signaalroutes
is toegestaan voor inclusie in fase I.
Exclusie criterium in fase II: patienten die in een eerdere lijn behandeld zijn
met geneesmiddelen die gericht zijn op: EGFR, HER-2, HER-3, HER-4 of MAPK- en
PI3K-pathway, waaronder PTEN, PI3K, AKT, mTOR, BRAF, MEK en ERK remmers. Zowel
als monotherapie en in combinatie.
6. Geschiedenis van interstitiele longziekte of longontsteking.
7. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
8. Het gebruik van onbetrouwbare anti-conceptie.
9. Behandeling met radiotherapie, immunotherapie of chemotherapie binnen 4
weken voor de eerste dag van de eerste kuur. Palliatieve radotherapie is
toegestaan.
10. Patienten die < 3 weken een grote operatie hebben ondergaan of nog niet
voldoende hersteld zijn van eerdere operatie.
11. Ongecontrolleerde infectie zieketen of bekende HIV-1 of HIV-2 positiviteit
12. Patienten met actieve hepatitis B of C.
13. Patienten met retina degeneratie of een voorgeschiedenis van uveitis,
retina vene occlusie, centrale retinopathie of retina loslating.
14. Patienten met een linker ventrikel ejectie fractie < 50%
15. Voorgeschiedenis of aanwijzingen voor een cardiovasculair risico
waaronder: QTc >480 msec, klinisch significante ongecontroleerde
ritmestoornissen, acuut coronair syndroom, dotter behandeling, klasse II
hartfalen, therapie resistente hypertensie (>150/90 mmHg ondanks maximale
anti-hypertensiva), patiënten met een geimplanteerde defibrillator.
16. Enig andere ernstige, acute of chronische medische of psychiatrische
conditie of labafwijking welke een risico kan vormen voor deelname aan de
studie volgens beoordeling van de onderzoeker.
17. Bekende overgevoeligheid voor een van de studiemiddelen.
18. Toediening levend vaccin binnen 4 weken voor kuur 1 dag 1.
19. Gebruik van niet toegestande co-medicatie of kruiden welke niet gestaakt
kunnen worden binnen 7 dagen voor kuur 1 dag 1 (zie paragraaf 8.8.1)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004987-23-NL |
| CCMO | NL72638.041.20 |