Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek voor het bepalen van de werkzaamheid en veiligheid van odevixibat (A4250) bij kinderen met galwegatresie die de Kasai-operatie (porto-enterostomie) hebben ondergaan(BOLD)

Er is geen goedgekeurde medicamenteuze behandeling voor galgweg atresie (BA) en
de enige beschikbare optie is chirurgische Kasai-hepatoporto-enterostomie
(HPE). De kans om de galstroom te herstellen, hangt sterk samen met de timing
van de procedure. Zelfs met een succesvolle operatie waarbij drainage werd
vastgesteld, vorderde de ziekte van kinderen en ontwikkelden ze portale
fibrose, cirrose en portale hypertensie. Ongeveer de helft van de patiënten had
gedurende de eerste 2 levensjaren een levertransplantatie nodig. Ongeveer 80%
van de patiënten had binnen de eerste 2 decennia van hun leven een
transplantatie nodig. Er is duidelijk behoefte aan nieuwe behandelingen om BA
te behandelen. Hoewel Kasai HPE sinds de introductie ervan een redder in nood
is geworden, blijven de meeste patiënten met BA geleidelijke leverbeschadiging
ervaren door overmatige galzuren, en er zijn momenteel geen goedgekeurde
behandelingen om deze schade te beperken. In de eerste plaats zijn
behandelingen nodig om de schade aan de galwegen te voorkomen of om te keren.
Behandelingen die de oorzaak van met BA geassocieerde leverschade direct
aanpakken, zoals middelen die de galzuurspiegel verlagen, kunnen echter ook
voordelen opleveren voor de patiënten. Leverschade bij BA wordt gekenmerkt door
snelle progressie. Door de IBAT met hoge selectiviteit en potentie te remmen,
kan odevixibat mogelijk de cholestase verlichten en de leverfunctie verbeteren
bij patiënten met BA. Vroege interventie is van cruciaal belang om de
complicaties van de ziekte te vertragen of te voorkomen. Daarom is de studie
bedoeld om patiënten zo snel mogelijk na Kasai HPE (d.w.z. binnen 3 weken) in
te schrijven.

Odevixibat is getest in twee fase 3-onderzoeken bij meer dan 60 kinderen met
progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC). Een studie van 6
maanden is afgerond en een 72 weken durende open-label studie is aan de gang.
In het voltooide onderzoek stopte één patiënt het onderzoek vroegtijdig vanwege
een bijwerking van diarree die werd beschouwd als gerelateerd aan odevixibat.
In de lopende open-label studie stopten drie patiënten met de behandeling
vanwege bijwerkingen van cholestase (galstenen), acute pancreatitis (ontstoken
alvleesklier) en splenomegalie (vergrote milt), hypofgie (verminderde eetlust),
gewichtsafname en geelzucht (gele verkleuring van de huid). ). Geen van de
gebeurtenissen die leidden tot stopzetting van de behandeling, hield verband
met odevixibat. Odevixibat is ook getest in een fase 2-onderzoek van 4 weken
bij 20 kinderen met chronische leverziekte en verminderde galstroom en ernstige
jeuk, waaronder drie patiënten met galatresie. Er zijn geen patiënten die met
odevixibat zijn behandeld overleden. In alle hierboven beschreven onderzoeken
zijn negen patiënten die met odevixibat zijn behandeld, in het ziekenhuis
opgenomen. In alle gevallen was de reden voor ziekenhuisopname niet gerelateerd
aan odevixibat.

Zuigelingen met BA hebben verhoogde serumgalzuren. Deze niveaus blijven hoog of
blijven stijgen bij patiënten met slechte langetermijnresultaten, maar nemen na
verloop van tijd af bij patiënten met betere langetermijnresultaten.
Serumgalzuren zijn een indicator voor verhoogde galzuren in de lever, waarvan
wordt aangenomen dat ze op hun beurt een bijdragende rol spelen bij hepatische
oxidatieve stress en fibrose. Harpavat et al. hebben aangetoond dat serum
galzuurniveaus langetermijnresultaten kunnen voorspellen bij patiënten met BA;
zelfs bij patiënten met succesvolle Kasai HPE-procedures (gedefinieerd als
totale bilirubinespiegels in het serum <1,5 mg/dL 6 maanden na Kasai-HPE),
kunnen verhoogde serumgalzuren aanhouden en kan een aanhoudend verlies van de
leverfunctie voorspellen. Deze klinische observatie, samen met de preklinische
gegevens die de nadelige invloed van verhoogde galzuren op de lever aantonen,
ondersteunt de hypothese dat verlaging van de serumgalzuren gunstig kan zijn
voor de langetermijnresultaten van patiënten met BA. Door de galzuurbelasting
te verminderen, kan odevixibat de leverbeschadiging of fibrose verbeteren of
vertragen en de langetermijnresultaten van patiënten met BA verbeteren. Het
risico/batenprofiel van odevixibat bij patiënten met BA wordt aanvaardbaar
geacht.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512086-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
Het primaire doel is om de werkzaamheid van eenmaal daags herhalen te evalueren
doses odevixibat versus placebo bij kinderen met galgangatresie (BA) post-Kasai
hepatoportoenterostomie (HPE) gebaseerde overleving van de inheemse lever (NLS)
van maximaal 104 weken..

Secundaire doelstellingen:
• Om het effect van odevixibat vergeleken met placebo te evalueren op de tijd
tot begin van sentinel-gebeurtenissen.
• Het bepalen van het effect van odevixibat in vergelijking van placebo op
totaal bilirubine na 13, 26, 52 en 104 weken.
• Het bepalen van het effect van odevixibat in vergelijking met placebo op
galzuren in serum na 13, 26, 52 en 104 weken.
• Het bepalen van de veiligheid en verdraaglijkheid op de lange termijn van
herhaalde dagelijkse doses odevixibat in vergelijking met placebo gedurende 104
weeks bij kinderen met galwegatresie na de Kasai-operatie

Verkennende doelstellingen:
• Het bepalen van het effect van odevixibat in vergelijking met placebo op
scores voor algehele levergezondheid en leverfuncties gedurende de
behandelingsperiode met de onderzoeksmedicatie
• Het bepalen van het effect van odevixibat in vergelijking met placebo op de
algehele gezondheid van de patiënten gedurende de behandelingsperiode met de
onderzoeksmedicatie

Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek voor het
bepalen van de werkzaamheid en veiligheid van odevixibat in vergelijking met
placebo bij kinderen met galwegatresie die de Kasai-operatie hebben ondergaan.
Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 3 weken gevolgd
door een dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsperiode van 104 weken.

Het onderzoek bestaat uit 2 delen, een sentinel-cohort met maximaal 40 patiënten gevolgd door het primaire cohort. Het sentinel-cohort omvat de eerste 40 patiënten en de aanvangsdosis bij dit cohort verschilt van de aanvangsdosis bij het primaire cohort, als dosisverhoging wordt aanbevolen door de DMC. Eerst worden de eerste 20 patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar odevixibat 40 µg/kg/dag of placebo. Na een maand behandeling wordt door de medisch monitor en de onderzoeker de veiligheid op korte termijn beoordeeld om te kunnen bepalen of bij de patiënt een dosisescalatie naar 120 µg/kg/dag mogelijk is. De patiënten die een placebo krijgen, blijven deze krijgen. Nadat de eerste 20 patiënten gedurende één maand zijn behandeld en voor elke afzonderlijke patiënt is bepaald of dosisescalatie mogelijk is, worden de cumulatieve gegevens bekeken door de DMC (Data Monitoring Committee - commissie die toezicht houdt op de onderzoeksgegevens). Als de DMC bevestigt dat de veiligheid op korte termijn is aangetoond, krijgen ook de andere patiënten in de arm met actieve behandeling odevixibat 120 μg/kg/dag als aanvangsdosis en wordt gestart met het primaire cohort. Als de DMC niet akkoord gaat met het verhogen van de aanvangsdosis naar 120 μg/kg/dag in de arm met actieve behandeling, worden nog eens 20 patiënten ingeschreven voor het sentinel-cohort. Randomisatie wordt gestratificeerd naar de leeftijd van de zuigeling op het moment van de Kasai-operatie (<30 dagen, 30 tot 60 dagen, en >60 tot <=90 dagen) en de aan- of afwezigheid van miltmalformatiesyndroom. Bij een patiënt kan de dosis worden verlaagd vanwege ongewenste voorvallen (AE>s - adverse events) overeenkomstig de richtlijnen inzake toezicht op de veiligheid van de individuele patiënt

De deelname van de proefpersoon duurt ongeveer 2 jaar en omvat een
screeningperiode van maximaal 3 weken, een behandelingsperiode van 2 jaar en
een follow-upperiode van 4 weken. De proefpersoon moet in deze periode minimaal
11 keer naar het onderzoekscentrum komen. Er zal ook een aanvullend
telefoongesprek zijn tegen het einde van het onderzoek. Van proefpersonen wordt
verwacht dat ze procedures/beoordelingen ondergaan zoals beschreven in
paragraaf 8.1.4. van het protocol, waaronder: lichamelijk onderzoek, vitale
functies, groeiparameters, demografische gegevens en medische/chirurgische
voorgeschiedenis, abdominale echografie, neurocognitieve tests, bloed- en
urinetests (inclusief optionele tests voor het Gilbert-syndroom) en afname van
ontlastingsmonsters.

Odevixibat is getest in twee fase 3-onderzoeken bij meer dan 60 kinderen met
progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC). Een studie van 6
maanden is afgerond en een 72 weken durende open-label studie is aan de gang.
In het voltooide onderzoek stopte één patiënt het onderzoek vroegtijdig vanwege
een bijwerking van diarree die werd beschouwd als gerelateerd aan odevixibat.
In de lopende open-label studie stopten drie patiënten met de behandeling
vanwege bijwerkingen van cholestase (galstenen), acute pancreatitis (ontstoken
alvleesklier) en splenomegalie (vergrote milt), hypofgie (verminderde eetlust),
gewichtsafname en geelzucht (gele verkleuring van de huid). ). Geen van de
gebeurtenissen die leidden tot stopzetting van de behandeling, hield verband
met odevixibat. Odevixibat is ook getest in een fase 2-onderzoek van 4 weken
bij 20 kinderen met chronische leverziekte en verminderde galstroom en ernstige
jeuk, waaronder drie patiënten met galatresie. Er zijn geen patiënten die met
odevixibat zijn behandeld overleden. In alle hierboven beschreven onderzoeken
zijn negen patiënten die met odevixibat zijn behandeld, in het ziekenhuis
opgenomen. In alle gevallen was de reden voor ziekenhuisopname niet gerelateerd
aan odevixibat. De meest voorkomende bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat
ze verband houden met odevixibat die bij kinderen werden gezien, worden
hieronder vermeld (merk op dat deze bijwerkingen werden gezien bij patiënten
met PFIC die deelnamen aan de fase 3-onderzoeken).

De meest voorkomende gerelateerde bijwerkingen die zijn waargenomen in
onderzoeken met odevixibat, worden hieronder vermeld.
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
• Verhoogd bloedbilirubine (een oranjegeel pigment gevormd in de lever door de
afbraak van hemoglobine en uitgescheiden in de gal) (14%)
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
• Alanineaminotransferase (ALAT) verhoogd (een stof geproduceerd door de lever
die kan worden gemeten met een bloedtest) (10%)
• Verhoogd aspartaataminotransferase (ASAT) (een stof geproduceerd door de
lever die kan worden gemeten met een bloedtest) (6%)
• Diarree (6%)
• Pruritis (jeuk) (3%)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) verhoogd (test om te zien hoe goed
uw bloed stolt en kan verband houden met vitamine K-spiegels of leverfunctie)
(3%)
• Verhoogde leverenzymen (een stof geproduceerd door de lever die kan worden
gemeten met een bloedtest) (3%)
• Verhoogd creatinefosfokinase in het bloed (3%)
• Buikpijn (maagpijn) (3%)

De bijwerkingen waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met odevixibat
die werden waargenomen bij gezonde volwassen vrijwilligers in door Albireo
gesponsorde onderzoeken, worden hieronder vermeld:
Zeer vaak (komen voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers):
• Diarree (45%)
• Buikpijn (maagpijn) (29%)
Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 gebruikers):
• Pijn in de bovenbuik (maag) (10%)
Misselijkheid (het gevoel dat u zou kunnen overgeven) (9%)
• hoofdpijn (6%)
• Buikklachten (ongemak in de maag) (5%)
• Pijn in de onderbuik (pijn in het onderste deel van de maag) (3%)
• Opgezette buik (gezwollen buik) (2%)
• Constipatie (moeite met ontlasting) (2%)
Dyspepsie (indigestie of maagklachten) (2%)
• Braken (2%)
• Anorectaal ongemak (lichte pijn in rectum en / of anus) (2%)
• Ontlasting verkleurd (kleur ontlasting anders dan normaal) (2%)
• Feces zacht (ontlasting zachter dan normaal) (2%)
• Het warm hebben (2%)
• verminderde eetlust (2%)
• Duizeligheid (2%)

RISICO'S IN VERBAND MET STUDIEPROCEDURES:
Risico van de placebo: Sommige deelnemers aan dit onderzoek krijgen een
placebo. Het innemen Risico van Placebo: sommige deelnemers aan dit onderzoek
krijgen een placebo. Het nemen van een placebo is hetzelfde als het niet
gebruiken van een actief geneesmiddel. De symptomen van BA van de
onderzoeksdeelnemer kunnen erger worden, hetzelfde blijven of verbeteren, net
zoals het kan zijn als hij/zij niet deelneemt aan het onderzoek.
Bloedafname: een bloedafname kan flauwvallen, ontsteking van de ader, pijn,
blauwe plekken, zwelling of bloeding op de plaats van punctie veroorzaken. Er
is ook een klein risico op infectie. In zeer zeldzame gevallen bestaat er na
bloedafname een risico op bloedstolsel of zenuwbeschadiging. Vasten: vasten kan
duizeligheid, hoofdpijn, maagklachten of flauwvallen veroorzaken.

Er is geen goedgekeurde medicamenteuze behandeling voor galgweg atresie (BA) en
de enige beschikbare optie is chirurgische Kasai-hepatoporto-enterostomie
(HPE). De kans om de galstroom te herstellen, hangt sterk samen met de timing
van de procedure. Zelfs met een succesvolle operatie waarbij drainage werd
vastgesteld, vorderde de ziekte van kinderen en ontwikkelden ze portale
fibrose, cirrose en portale hypertensie. Ongeveer de helft van de patiënten had
gedurende de eerste 2 levensjaren een levertransplantatie nodig. Ongeveer 80%
van de patiënten had binnen de eerste 2 decennia van hun leven een
transplantatie nodig. Er is duidelijk behoefte aan nieuwe behandelingen om BA
te behandelen. Hoewel Kasai HPE sinds de introductie ervan een redder in nood
is geworden, blijven de meeste patiënten met BA geleidelijke leverbeschadiging
ervaren door overmatige galzuren, en er zijn momenteel geen goedgekeurde
behandelingen om deze schade te beperken. In de eerste plaats zijn
behandelingen nodig om de schade aan de galwegen te voorkomen of om te keren.
Behandelingen die de oorzaak van met BA geassocieerde leverschade direct
aanpakken, zoals middelen die de galzuurspiegel verlagen, kunnen echter ook
voordelen opleveren voor de patiënten. Leverschade bij BA wordt gekenmerkt door
snelle progressie. Door de IBAT met hoge selectiviteit en potentie te remmen,
kan odevixibat mogelijk de cholestase verlichten en de leverfunctie verbeteren
bij patiënten met BA. Vroege interventie is van cruciaal belang om de
complicaties van de ziekte te vertragen of te voorkomen. Daarom is de studie
bedoeld om patiënten zo snel mogelijk na Kasai HPE (d.w.z. binnen 3 weken) in
te schrijven.

Zuigelingen met BA hebben verhoogde serumgalzuren. Deze niveaus blijven hoog of
blijven stijgen bij patiënten met slechte langetermijnresultaten, maar nemen na
verloop van tijd af bij patiënten met betere langetermijnresultaten.
Serumgalzuren zijn een indicator voor verhoogde galzuren in de lever, waarvan
wordt aangenomen dat ze op hun beurt een bijdragende rol spelen bij hepatische
oxidatieve stress en fibrose. Harpavat et al. hebben aangetoond dat serum
galzuurniveaus langetermijnresultaten kunnen voorspellen bij patiënten met BA;
zelfs bij patiënten met succesvolle Kasai HPE-procedures (gedefinieerd als
totale bilirubinespiegels in het serum <1,5 mg/dL 6 maanden na Kasai-HPE),
kunnen verhoogde serumgalzuren aanhouden en kan een aanhoudend verlies van de
leverfunctie voorspellen. Deze klinische observatie, samen met de preklinische
gegevens die de nadelige invloed van verhoogde galzuren op de lever aantonen,
onderst