Een gerandomiseerd, geblindeerd, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek naar INBRX-109 bij niet-reseceerbaar of uitgezaaid conventioneel chondrosarcoom

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een patiënt
voldoen aan alle van de volgende criteria:
1. Man of vrouw >= 18 tot <= 85 jaar.
Opmerking: mogelijke deelname van patiënten die chronologisch ouder zijn dan 85
jaar, maar met Eastern Cooperative Oncology Group performance status (ECOG PS)
0 en een jongere biologische leeftijd per uitgebreide geriatrische beoordeling,
moet gebaseerd zijn op overleg met de medische monitor of onderzoeksdirecteur.
2. Conventioneel (of primair) chondrosarcoom (Opmerking: dient bevestigd te
zijn door middel van pathologiebeoordeling in het plaatselijke centrum of
referentie pathologiebeoordeling, maar deze bevestiging is niet vereist voor
inschrijving)
• Metastatisch of niet-reseceerbaar (d.w.z .niet vatbaar voor tumorresectie met
curatieve bedoeling),
• De beschikbaarheid van gearchiveerd weefsel of een vers kankerbiopt is
verplicht voor inschrijving.
- Opmerking: een bevestiging van IDH-mutatiestatus (volgens Clinical Laboratory
Improvement Amendments [CLIA]-gecertificeerde assay of equivalent) is vereist
voor stratificatie voorafgaand aan randomisatie, elke status is toegestaan,
d.w.z. IDH1, IDH2 of wildtype.
• Elk aantal eerdere systemische behandellijnen is toegestaan.
- Opmerking: aangezien er geen door de FDA/EMA goedgekeurde systemische
therapieën zijn voor deze populatie, kunnen patiënten met inoperabele en/of
gemetastaseerde ziekte die niet eerder systemische therapie hebben gekregen, in
aanmerking komen, op voorwaarde dat ze alle klinisch relevante (gelokaliseerde
en/of palliatieve) behandelingsopties volgens de voorkeur van de onderzoeker en
volgens de lokale praktijkrichtlijnen.
Bovendien moeten patiënten met oligometastatische ziekte (lage ziektelast,
reseceerbaar) alle klinisch relevante opties hebben benut, waaronder
palliatieve bestraling, chirurgie of chemotherapie met niet-curatieve bedoeling.
3. Meetbare ziekte met RECISTv1.1.
• Opmerking: tumorlaesies die zich in een eerder bestraald (of ander lokaal
behandeld) gebied bevinden, worden beschouwd als meetbaar zo lang er duidelijke
progressie van laesies zichtbaar is op beeldvorming sinds de tijd van
bestraling.
4. Aangetoonde bevestigde radiografische ziekteprogressie volgens
RECISTv1.1-criteria binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de
studiebehandeling.
• Opmerking: mogelijke inclusie van patiënten met progressie die niet is
bepaald of bevestigd met RECISTv1.1 (bijv. uitsluitend botziekte) moet worden
besproken en goedgekeurd door de medisch monitor of onderzoeksdirecteur.
5. Toereikende laboratoriumparameters:
• Toereikende leverfunctie:
- AST, ALT en GGT binnen ULN en bilirubine binnen ULN voor patiënten zonder
levermetastasen.
- AST, ALT en GGT <= 2,5 x ULN en bilirubine <= 1,5 x ULN voor patiënten met
levermetastasen.
- Uitzondering: bilirubine <= 2,5 x ULN voor patiënten met bekende
bilirubineverhogingen in serum wegens onderliggend syndroom van Gilbert of
familiale benigne ongeconjugeerde hyperbilirubinemie.
- Opmerking: Omdat tijdelijke verhogingen van de GGT kunnen optreden als gevolg
van niet-hepatobiliaire etiologieën, kan de test tijdens de screening worden
herhaald na overleg met de Medische Monitor.
• Toereikende nierfunctie: creatinineklaring >= 50 ml/min.
• Toereikende hematologische functie: Absolute neutrofieltelling (ANC) >= 1500
cellen/µl, trombocytentelling >= 100.000/µl en hemoglobine >= 8,0 g/dl.
• Stollingstests: geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <= 1,5 x ULN
en international normalized ratio (INR) <= 1,7 zonder antistolling.
- Protocol vereist alleen testen op standaard stollingstesten. Uitzondering:
INR 2 tot <= 3 is aanvaardbaar voor patiënten met antistolling. Als een patiënt
een DOAC gebruikt, wordt gevraagd dat ze zich aan hun therapie houden met
monitoring voor standaardzorg zoals nodig is volgens de lokale praktijk.
6. ECOG-prestatiescore van 0 of 1.
• Uitzondering: Inclusie van niet-kwetsbare, fysiek actieve patiënten met
beperkte mobiliteit als gevolg van een eerdere kankeroperatie (bijv. amputatie
van ledematen, hemipelvectomie enz.) moeten worden besproken met de medische
monitor of de onderzoeksdirecteur.
7. Geschatte levensverwachting naar het gedocumenteerde oordeel van de
onderzoeker van ten minste 12 weken.
8. Herstel van alle reversibele AE's van eerdere antikankertherapieën bij
baseline of NCI CTCAEv5.0 graad 1 of beter. Inclusie van patiënten met andere
niet klinisch significante toxiciteiten (bijv. alopecia, sensorische perifere
neuropathie of lymfopenie, graad <= 2) dienen te worden besproken met de medisch
monitor of onderzoeksdirecteur.
9. Moet in staat zijn om een schriftelijk document betreffende geïnformeerde
toestemming te begrijpen en te ondertekenen, dat moet worden verkregen voordat
met de studieprocedures wordt begonnen.
• Opmerking: Patiënten met een persoonlijke of financiële relatie met de
opdrachtgever, een contractuele relatie met de onderzoeker of de
onderzoekslocatie, of die in hechtenis zijn of zijn gesanctioneerd door een
officieel of gerechtelijk bevel, komen niet in aanmerking voor deelname.
10. Vruchtbare mannelijke patiënten met vrouwelijke partners die zwanger kunnen
worden, en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten ermee
instemmen te voorkomen dat een partner zwanger wordt of de patiënt zwanger
wordt, respectievelijk. Ze moeten bereid zijn aanvaardbare
anticonceptiemethoden te gebruiken, ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis
van de onderzoeksbehandeling tot 90 dagen na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
• Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden na de menarche en totdat ze
postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente
sterilisatie
methoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale
ovariëctomie. Postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie
gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak.
• Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij hij permanent
onvruchtbaar is door bilaterale orchiectomie.

Patiënten worden uitgesloten van het onderzoek indien zij aan een of meer van
de onderstaande criteria voldoen:
1. Elke eerdere blootstelling aan DR5 agonisten.
2. Behandeld met een anti-kanker therapie (inclusief onderzoeksmiddelen) in de
4 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling, al naargelang wat het kortst is.
• Opmerking: patiënten die pazopanib kregen als een directe voorafgaande lijn,
moeten een wash-outperiode van 4 weken hebben en er mag geen bewijs zijn van
eerdere of resterende hepatotoxiciteit.
• Opmerking: patiënten met enige voorgeschiedenis of bewijs van
hepatotoxiciteit graad >= 3 bij eerdere antikankertherapie worden uitgesloten.
3. Behandeld met radiotherapie (met uitzondering van palliatieve,
gelokaliseerde bestraling) in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling. Patiënten moeten zijn hersteld van alle
bestralingsgerelateerde toxiciteiten en geen corticosteroïden nodig hebben.
• Opmerking: een wash-outperiode van 1 week is vereist voor palliatieve
bestraling van een niet aan het centraal zenuwstelsel (CZS) gerelateerde ziekte.
• Opmerking: patiënten die eerder radiotherapie waarbij de lever betrokken was
hebben gehad (totale berekende dosis voor de lever >10Gy) zijn uitgesloten.
4. Behandeling met op de lever gerichte therapieën (bijv. RFA,
TACE/embolisatie, cryotherapie, SBRT of andere therapieën) in de 12 maanden
voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
• Opmerking: patiënten die eerder radio-embolisatie met Yttrium-90-beads hebben
ondergaan, zijn uitgesloten.
5. Allergie of overgevoeligheid voor INBRX 109 of bekende allergieën voor met
CHO (Chinese hamster-eicellen) geproduceerde antilichamen, die naar het oordeel
van de onderzoeker wijzen op een verhoogde kans op een nadelige
overgevoeligheid voor INBRX 109.
6. Niet-conventioneel chondrosarcoom, bijv. clear-cell, mesenchymaal,
extraskeletaal myxoïd, myxoïd* en gededifferentieerd chondrosarcoom.
• Opmerking: *conventionele chondrosarcomen met myxoïde kenmerken worden
beschouwd als conventionele chondrosarcomen graad 2 en zijn toegestaan in dit
onderzoek.
7. Eerdere of gelijktijdige maligniteiten.
• Uitzondering: Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan
de natuurlijke voorgeschiedenis of behandeling geen potentie heeft om de
veiligheids- of werkzaamheidsbeoordelingen van INBXR 109 nadelig te
beïnvloeden. Deze gevallen moeten worden beoordeeld en besproken met de medisch
monitor en opdrachtgever voor mogelijke inclusie.
8. Symptomatische actieve uitzaaiingen in het CZS of leptomeningeale ziekte.
• Uitzondering: Patiënten met asymptomatische metastasen in het CZS komen in
aanmerking indien deze onder controle zijn, gedefinieerd als >= 4 weken stabiel
neurologisch functioneren na op het CZS gerichte therapie (stereotactische
radiotherapie, definitieve chirurgische resectie en/of radiotherapie van het
hele hersengebied); er is geen behandeling met corticosteroïden nodig; en er is
geen bewijs van ziekteprogressie in het CZS volgens bepaling met radiografische
beeldvorming binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling.
• Opmerking: Patiënten met uitzaaiingen in het ruggenmerg zijn toegestaan.
• Opmerking: Patiënten met onbehandelde, ongecontroleerde, aanhoudende
compressie van het ruggenmerg zijn uitgesloten.
9. Chronische leverziekten omvatten onder andere niet-alcoholische
leververvetting (NAFLD) of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH),
alcohol-gerelateerde leverziekte, cirrose, hemochromatose, ziekte van Wilson,
alfa 1 antitrypsinedeficiëntie, leverhemangioom, hepatische of biliaire
auto-immuunaandoeningen (bijv. primaire biliaire cholangitis,
auto-immuunhepatitis), geschiedenis van portale of hepatische adertrombose,
sinusoïdaal occlusiesyndroom.
• Opmerking: Voor alle patiënten is beeldvorming van de lever vereist om
chronische leverziekten uit te sluiten. Wanneer NAFLD, NASH, fibrose of cirrose
wordt vermoed, wordt de voorkeur gegeven aan lever-MRI of MRE en moet het
percentage levervetgehalte worden vermeld. CT-scan zonder contrast (of
precontrast, als de tumorbeoordelingsscans bij aanvang worden gebruikt),
echografie of tijdelijke elastografie zijn acceptabel om andere chronische
leverziekten uit te sluiten. Als er gebruik wordt gemaakt van een CT-scan, moet
de dempingswaarde van lever en milt in HU worden opgegeven.
• Uitzondering: de geschiktheid van patiënten met niet-klinisch significante
solitaire hemangiomen moet worden besproken met de Medische Monitor.
• Uitzondering: Patiënten <45 jaar met op beeldvorming waargenomen NAFLD kunnen
mogelijk deelnemen aan het onderzoek mits toereikende leverfunctie is
bevestigd, zoals omschreven in de inclusiecriteria. Onduidelijke gevallen
moeten worden beoordeeld door en besproken met de medisch monitor en
onderzoeksdirecteur voor mogelijke inclusie.
• Opmerking: patiënten >= 45 jaar met niet-alcoholische leververvetting
(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) worden uitgesloten van het onderzoek.
10. Patiënten van >=65 jaar en met een BMI >=30 kg/m2 zijn uitgesloten van het
onderzoek. Patiënten van >=45 jaar met HSI >=36 en FLI >=60 zijn ook uitgesloten
van het onderzoek. Als een van de waarden (HSI of FLI) binnen het acceptabele
bereik ligt en de andere boven de grenswaarde ligt, komt de patiënt mogelijk
nog steeds in aanmerking voor het onderzoek als leververvetting wordt
uitgesloten door middel van leverbeeldvorming. Deze gevallen moeten worden
beoordeeld en besproken met de medische monitor.
11. Acute virale (inclusief hepatitis A, D en E virussen, CMV, EBV) of toxische
leveraandoening binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling.
12. Bewijs voor of voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B-, of hepatitis
C-virus, of humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
13. Heeft allogene hematopoëtische stamcel- of beenmergtransplantatie ondergaan
in de afgelopen 5 jaar.
• Uitzondering: Patiënten die > 5 jaar geleden een stamcel- of
beenmergtransplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking voor deelname zo
lang er geen symptomen zijn van graft-versus-host-ziekte (GVHD).
14. Ingrijpende operatie binnen 4 weken voorafgaand aan dit onderzoek.
15. Klinisch significante bacteriële, schimmel of virale infectie waarvoor
anti-infectieuze behandeling nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan dit
onderzoek.
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, vrouwelijke patiënten
die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannelijke patiënten met vrouwelijke
partners die zwanger kunnen worden, die geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
willen gebruiken, minimaal 28 dagen vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling tot 90 dagen na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
17. Een bekende, gedocumenteerde of vermoede voorgeschiedenis van gebruik van
verboden middelen die deelname van de patiënt verhindert, tenzij klinisch
verantwoord (d.w.z. zal deelname aan het onderzoek en/of doelen van het
onderzoek niet nadelig beïnvloeden) naar het oordeel van de onderzoeker en met
goedkeuring van de medisch monitor of onderzoeksdirecteur.
• Uitzondering: Door een arts voorgeschreven medicinale opioïden of
cannabinoïden zijn toegestaan voor pijnbestrijding. Cannabinoïden zijn
toegestaan bij patiënten in regio's waar het gebruik ervan is gelegaliseerd.
• Opmerking: patiënten met aanhoudend alcoholisme of een voorgeschiedenis van
alcoholisme zijn uitgesloten, tenzij ze in aanmerking komen op grond van LFT's
en leverbeeldvorming.
18. Een andere ziekte of klinisch significante afwijking in
laboratoriumparameters, waaronder een ernstige medische of psychische
ziekte/aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker een waarschijnlijke
nadelige invloed heeft op naleving van het behandelings-/ond