COLLISION RELAPSE trial - Recidief colorectale levermetastasen: lokale behandeling +/- neoadjuvante systemische therapie - een fase III prospectieve gerandomiseerde studie

Colorectaal carcinoom (CRC) heeft een hoge incidentie en mortaliteit. De
prognose voor patiënten met CRC is afhankelijk van de aanwezigheid van
afstandsmetastasen. De helft van de patiënten met colorectaal carcinoom
ontwikkelt in het verloop van de ziekte colorectale levermetastasen (CRLM). Na
lokale behandeling ontwikkelt 64% - 85% van de patiënten opnieuw colorectale
levermetastasen. De standaard behandeling van recidief colorectale
levermetastasen is lokale behandeling middels thermale ablatie en/of
chirurgische resectie. Met deze therapie wordt een vijfjaarsoverleving
beschreven tot 51%. Omdat recidiverende colorectale levermetastasen
geassocieerd zijn met een slechtere prognose, toegewezen aan een veronderstelde
slechtere tumorbiologie en de mogelijke aanwezigheid van micrometastasen in de
lever, zou neoadjuvante systemische behandeling een bijdrage kunnen leveren in
de behandeling van recidief colorectale levermetastasen.
Uit de resultaten van een van de grootste en meest recente dataregisters blijkt
dat voor een zorgvuldig geselecteerde groep patiënten, neoadjuvante systemische
behandeling voorafgaand aan lokale behandeling een verbetering geeft in de
overleving: 61.5% vs. 43.7% (HR = 0.529; 95%CI 0.299-0.934). In een recent door
onze onderzoeksgroep uitgevoerde systematische review en meta-analyse
beschrijven we dat de geïncludeerde retrospectieve vergelijkende series een
trend richting een verbeterde overleving in de groep tonen waar neoadjuvante
systemische therapie is toegevoegd aan de lokale behandeling.

Echter de negatieve resultaten voor het toevoegen van systemische therapie aan
lokale behandeling bekend van de EORTC 40983 (peri-operatief) en JCOG 0603
trials (adjuvant) en het gebrek aan prospectieve randomized controlled trials
specifiek gericht op recidief CRLM dragen bij aan de behoefte aan een
gerandomiseerd onderzoek naar de bijdrage van neoadjuvante systemische therapie
voorafgaand aan lokale therapie. Daarnaast moeten systemische toxiciteit, de
invloed op risicofactoren voor leverchirurgie, de kwaliteit van leven en een
kostenbatenanalyse afgewogen worden.
Ondanks dat regelmatig geschreven wordt over de mogelijke toegevoegde waarde
van systemische therapie, onder andere in de internationale richtlijnen, voor
de lokale behandeling van colorectale levermetastasen, blijft de exacte
bijdrage van neoadjuvante systemische therapie onduidelijk.
Om de toegevoegde waarde van systemische therapie voorafgaand aan de lokale
behandeling in recidief colorectale levermetastasen te onderzoeken is een fase
III gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek opgezet. Hierbij wordt lokale
therapie (controle groep) vergeleken met neoadjuvante systemische therapie
gevolgd door lokale therapie (interventie-groep).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515341-41-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Systemische therapie voorafgaand aan lokale behandeling leidt tot een betere
overleving dan directe lokale behandeling bij patiënten met lokaal
behandelbare colorectale levermetastasen gerecidiveerd na eerdere lokaal
behandelde levermetastasen.

De COLLISION RELAPSE-studie is een prospectief, multi centra, fase III
gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek. De sample size is berekend met behulp
van een Cox proportional hazards model. Uitgaande van de PASKWIL-criteria voor
adjuvante therapie, opgesteld door de Nederlandse Vereniging voor Medische
Oncologie, is verbetering in overleving klinisch relevant bij een stijging van
minimaal 5% in drie jaar follow-up. Dit komt overeen met een hazard ratio van
0.7. De berekende sample size komt uit op 360 patiënten, waarbij in elke
studie-arm 180 patiënten gerandomiseerd worden.

Geschikte patiënten worden gerandomiseerd in twee studiearmen. Patiënten in Arm A (controle groep) ondergaan een lokale behandeling middels partiële resectie en/of thermale ablatie. Arm B (interventiegroep) ondergaat 12 weken chemotherapie voorafgaand aan de lokale therapie conform de richtlijn. In arm B krijgen patiënten maximaal 4 kuren CAPOX of 6 kuren FOLFOX/FOLFIRI met/zonder bevacizumab ongeacht de RAS/BRAF mutatie en lokalisatie van de primaire tumor. Geschikte patiënten worden gestratificeerd in twee groepen afhankelijk van het interval tussen de initiële curatieve behandeling en de ontdekking van het recidief op beeldvorming: recidief in 6 maanden en recidief in 6-12 maanden. Verder zal gestratificeerd worden op basis van de risicoscore van Fong; hoog of laag, wildtype of mutatie BRAF en RAS, en eerdere chemotherapie behandeling.

Bij het aanhouden van een maximum van 12 weken neoadjuvante systemische
therapie werd geen negatief effect op de morbiditeit gevonden. Ondanks de
mogelijke schade aan de lever, werd er geen verschil gevonden in levervolume en
-functie na neoadjuvante systemische therapie voorafgaand aan repeterende
lokale behandeling. Door deel te nemen aan de studie stemmen de patiënten ermee
in om ofwel neoadjuvante systemische therapie gevolgd door repeterende lokale
behandeling voor CRLM (interventie) te ondergaan, ofwel vooraf repeterende
lokale behandeling te ondergaan (controle). Voor elke deelnemer zal de
behandelingsmethode door randomisatie worden bepaald. De preoperatieve
screening zal niet verschillen van de standaardbehandeling en zal geen extra
belasting vormen. Indien deelnemers systemische therapie krijgen voor de
repeterende lokale behandeling, verwachten we een hogere belasting door de
gerelateerde systemische toxiciteit. De follow-up na de procedure zal identiek
zijn aan de standaardbehandeling. Als onze hypothese onjuist zal blijken te
zijn, lopen patiënten die systemische therapie hebben ondergaan vóór de
repeterende lokale behandeling, het risico een vergelijkbare totale overleving,
vergelijkbare ziektevrije overleving en vergelijkbaar lokaal recidiefpercentage
te hebben, terwijl de systemische therapie zou kunnen leiden tot bijwerkingen
die een tijdelijke of langdurige vermindering van de levenskwaliteit tot gevolg
hebben. Als de toevoeging van systemische therapie aan repeterende lokale
behandeling superieur blijkt te zijn voorafgaande aan de repeterende lokale
behandeling, zal deze patiëntengroep een langere levensverwachting hebben ten
koste van deze bijwerkingen.